13,765 matches
-
În concluzie, proteina E6, a virusurilor cu risc crescut - dar nu a celor de risc scăzut - poate inhiba selectiv răspunsul la interferon. Din contră, efectul E7 asupra căii interferonului nu pare a fi diferită între tipurile de risc scăzut și crescut. Anularea efectelor antivirale ale IFN-alfa este mediată similar de proteina E7 a ambelor tipuri (Koutsky L.A. și Kiviat N.B., 1999). Infecțiile simultane cu mai multe genotipuri HPV depășesc rata de 30-40%, prezentând tendința de a crește cu vârsta și cu
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
ambelor tipuri (Koutsky L.A. și Kiviat N.B., 1999). Infecțiile simultane cu mai multe genotipuri HPV depășesc rata de 30-40%, prezentând tendința de a crește cu vârsta și cu severitatea bolii (Burd E.M., 2003). Genotipuri multiple, clasificate ca fiind de risc crescut, au fost găsite la 11,8% dintre pacientele cu citologii normale sau ASCUS și în 34,5% dintre cele cu discarioză moderată, dar prevalența acestora a scăzut în cazul carcinoamelor cervicale la 4,4% (Kleter B., și colab., 1999). Majoritatea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și colab., 2006). Anticorpii au început să scadă în timp, după a treia doză, mai abrupt în primul an și rămânând în platou apoi. La 36 luni, anticorpii anti- HPV16 la lotul de vaccinați s-au menținut în titruri mai crescute comparativ cu grupul placebo infectat natural, iar titrurile de anticorpi anti- HPV 6/11/18 au fost similare seropozitivilor din grupul placebo (Villa L.L. și colab., 2006). La 36 luni, ratele de seropozitivitate au fost 94%, 96%, 100%, și 76
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
poate avea efecte benefice în special în țările în care programele de screening nu conferă o acoperire egală tuturor femeilor. FIGO recomandă menținerea programelor de screening deoarece rămâne principala cale de prevenție a cancerului de col în regiunile cu prevalență crescută. Vaccinul nu protejează împotriva tuturor genotipurilor HPV oncogene și, în prezent, recomandările privind screening-ul rămân să fie reconsiderate (vezi capitolul 11). Deși datele privind eficacitatea și securitatea vaccinului sunt încurajatoare, rămân o serie de probleme privind acoperirea pentru genotipurile HPV
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
se preconizează intervale mai mari între examene pentru că leziunile severe vor fi mai puține și mai ușor de diferențiat de leziunile cu risc moderat care vor fi, probabil, datorate genotipurilor care nu sunt prevenite de vaccin. PROGRAME DE SCREENING Incidența crescută a cancerelor cervicale în lume a condus la necesitatea dezvoltării unor programe de screening pentru depistarea timpurie a leziunilor cu potențial oncogen. Detalii asupra programelor de triaj în multe țări europene pot fi găsite în articolele lui Antilla A. și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Aceasta contribuie la ameliorarea performanțelor diagnosticului precoce și la scăderea anxietății pacientelor cu citologie cervicală anormală. Dezvoltarea neoplaziilor cervicale se produce la femeile care mențin infecție persistentă activă mai mulți ani după expunerea inițială. Infecția persistentă cu genotipuri cu risc crescut, ca precursor al cancerului, este prevenită de vaccinarea HPV. Relația cauzală între cancerul de col și infecția HPV cu genotipuri cu potențial oncogen înalt (HPV hr) a fost amplu documentată și tinde să fie confirmată de aplicarea vaccinurilor HPV. Peste
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
HPV hr (mai ales HPV 18) sunt izolate în 89% cazuri la femeile sub 40 ani și numai în 46%, la femei peste 60 ani. Infecția persistentă, ca precursor al cancerului, este asociată nu numai cu genotipurile HPV cu risc crescut. Și infecțiile HPV multiple, simultane, pot determina modificări în celulele infectate și pot produce neoplazii cutanate sau pe mucoase la nivelul regiunii ano-genitale. În ultimul timp a fost demonstrată implicarea HPV și în etiologia unor cancere ale căilor respiratorii superioare
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
nivelul epiteliului scuamos al orofaringelui, esofagului, laringelui (Bleotu, 2008). Genotiparea are o valoare prognostică semnificativă: o treime din leziuni sunt asociate cu detecția genotipurilor cu risc înalt în timp ce numai o șesime cu genotipurile cu risc scăzut. În grupul cu risc crescut sunt incluse și unele genotipuri care sunt rar întâlnite în cancere, dar sunt decelate adeseori în leziuni precursoare. CRONOLOGIA DESCOPERIRILOR CARE AU CONDUS LA PREPARAREA VACCINULUI HPV Posibilul rol al infecției HPV în cancerul cervical a fost semnalat între 1974-1976
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
HPV care au fost izolate direct din biopsia de cancer de col - HPV16 și HPV18 au fost clonate în 1983 și, respectiv, 1984 (Dürst M. și colab., 1983; Boshart M. și colab., 1984). Mai târziu, studii epidemiologice au subliniat rata crescută a infecțiilor HPV la femeile tinere și rata scăzută la femeile în vârstă, deși persistența infecției reprezintă un factor de risc important în dezvoltarea și progresia cancerului cervical la femei din toate categoriile de vârstă. Argumentele morfologice (citologice sau histologice
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
CDC, 2007). Bazat pe asocierea cu cancerul cervical și leziunile precursoare, HPV au fost grupate conform tabelului 4 în papilomavirusuri cu risc scăzut (low risk - HPVlr), cu risc înalt (high risk - HPVhr) și cu risc nedeterminat. În grupul cu risc crescut sunt incluse și unele genotipuri care sunt rar întâlnite în cancere, dar sunt decelate adeseori în leziuni precursoare (SIL - squamous intraepithelial lesions). STRUCTURA GENOMULUI HPV Papilomavirusurile umane sunt virusuri neanvelopate cu capside icosaedrice care își replică genomul în nucleii celulelor
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
posedă epitopi comuni între mai multe genotipuri . Genomul viral este alcătuit din 8 ORF (open reading frames) majore. Numai una dintre cele două catene ADN ale genomului papilomavirusurilor este transcrisă (Munger K., și colab., 2004). În tipurile HPV de risc crescut, transcrierea începe de la doi promotori virali: unul care inițiază în amonte de ORF E6 - codifică proteinele virale timpurii și altul exprimat înainte de a realiza replicarea productivă (Longworth M.S., și Laimins L.A., 2004). În HPV 16 și HPV 31 promotorul timpuriu
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și în genele E2, E4, E5, E6 și E7 ale HPV16. Infecțiile simultane cu mai multe genotipuri HPV depășesc rata de 40%, prezentând tendința de a crește cu severitatea bolii (Burd E.M., 2003). Genotipuri multiple, clasificate ca fiind de risc crescut, au fost găsite la 11,8% dintre pacientele cu citologii normale sau ASCUS și la 34,5% dintre cele cu discarioză moderată. Surprinzător, prevalența pacientelor infectate cu mai multe genotipuri a scăzut în cazul carcinoamelor cervicale la 4,4%. Majoritatea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
reprezintă un factor de risc important pentru infecția HPV. Cele mai multe cancere se dezvoltă la joncțiunea scuamo-columnară, între epiteliul columnar al endocervixului și epiteliul scuamos al ectocervixului. La acest situs, au loc continuu modificări metaplazice, ceea ce potențează infecția HPV. Activitatea metaplazică crescută se produce la pubertate și la prima naștere dar declină după menopauză. Infecția HPV este întâlnită frecvent la femeile tinere, active sexual (18-30 ani), iar prevalența scade după 30 de ani. Totuși, cancerele cervicale apar frecvent la femei peste 35
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
naștere dar declină după menopauză. Infecția HPV este întâlnită frecvent la femeile tinere, active sexual (18-30 ani), iar prevalența scade după 30 de ani. Totuși, cancerele cervicale apar frecvent la femei peste 35 de ani infectate cu HPV de risc crescut, ceea ce sugerează achiziția infecției la vârste tinere și o progresie lentă spre cancer. Mecanismul transmisiei HPV în cavitatea oro-faringiană este neclar dar s-a sugerat auto-inocularea și/sau practici sexuale orale cu parteneri HPV pozitivi (Syrjanen S., 1997). Alte modalități
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
ASCUS au reprezentat grupul cu cel mai mare procent de coinfecții (61,54%), ceea ce ar putea explica morfologia atipică la această clasă citologică. În schimb, în grupul HSIL/CIS nu a existat decât o singură coinfecție (ambele genotipuri de risc crescut) ceea ce ar putea susține ipoteza selecției clonale a unui tip HPV oncogenic care persistă, producând în timp leziuni cu potențial evolutiv. Infecțiile multiple cu HPVhr sunt frecvente la femeile tinere sub 30 ani. HPV16 este un genotip cu capacitate mare
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
intermitentă este predictivă pentru riscul oncogen (fig. 17). Prevalența leziunilor moderate (ASCUS sau LSIL) nu are semnificație pentru cancerizare și opțiunea pentru tratamentul acestor leziuni are azi mulți adversari datorită riscurilor obstetricale în cazul unor sarcini viitoare. TRIAJUL CITOLOGIC Incidența crescută a cancerelor cervicale în lume a condus la necesitatea dezvoltării unor metode de triaj (screening) pentru depistarea precoce a leziunilor și monitorizarea sau tratamentul lor. Metodele principale de screening cervical sunt: citologia, inspecția vizuală a colului cu acid acetic (VIA
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
care dau rezultate de o acuratețe sporită. EXPRIMAREA ÎN EXCES A p16 INK4a Exprimarea în exces a p16 INK4a în cancerul cervical și în leziunile sale precursoare se datorează inactivării funcționale a proteinei pRb de către oncoproteina E7 HPV de risc crescut. p16 INK4a este o proteină reglatorie a ciclului celular care se acumulează în celulele infectate HPV. Mecanismul inactivării căii de semnalizare p16 INK4a/Rb în tumorile HPVhr pozitive oferă un marker imunohistochimic destul de specific. De exemplu, celule colorate pentru p16
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și progresia spre cancer prezintă o capacitate crescută de a eluda sistemul imun comparativ cu tipurile frecvent asociate infecției benigne. Studiile epidemiologice sugerează că infecțiile cu tipurile de risc scăzut (HPV6/11), sunt eliminate mai repede decât tipurile de risc crescut (O’Brien P.M., Campo M.S., 2003). Oncogenitatea particulară a diferitelor tipuri de HPV este legată de abilitatea lor de a eluda reacția imună. Semnalele esențiale necesare pentru inițierea unui răspuns imun în epiteliul scuamos sunt precare (Kupper T.S., și colab
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
adeziunii între celulele Langerhans și celulele epiteliale datorată pierderii expresiei E-chaderinei (mediată de E6), ceea ce explică reducerea densității celulelor Langerhans la situl de infecție, limitând prezentarea antigenelor virale. Infecția persistentă cu HPV 16 depinde, pe de o parte, de nivelul crescut al încărcării virale ca rezultat al replicării virale, pe de altă parte de eludarea răspunsului imun. Încărcarea virală a fost considerată ca marker al infecției persistente, iar creșterea nivelului încărcării virale în lavajele pacientelor cu citologii normale a fost asociată
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
M., și colab., 2004). Femeile cu risc crescut de progresie spre cancer pot fi identificate prin utilizarea unei metode cantitative de testare a ADN HPV 16, adițional la screeningul citologic. Leziunile neoplazice intraepiteliale cu niveluri scăzute ale HPV de risc crescut sunt mult mai predispuse să vindece infecția HPV (Dalstein V. și colab., 2003). În concluzie, prin limitarea producerii proteinelor capsidare înalt imunogene la straturile terminal diferențiate care se descuamează și prin exprimarea proteinelor timpurii, în principal, în nucleul celulelor infectate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
alte papilomavirusuri benigne. E6 HPV18 poate inhiba calea de activare a interferonului mediată de Jak-STAT. Această interacție se produce, de asemenea, cu E6 HPV16 și este mai puțin extinsă cu E6 HPV11. În concluzie, proteina E6, a virusurilor cu risc crescut - dar nu a celor de risc scăzut - poate inhiba selectiv răspunsul la interferon. Din contră, efectul E7 asupra căii interferonului nu pare a fi diferită între tipurile de risc scăzut și crescut. Anularea efectelor antivirale ale IFN-alfa este mediată similar
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
În concluzie, proteina E6, a virusurilor cu risc crescut - dar nu a celor de risc scăzut - poate inhiba selectiv răspunsul la interferon. Din contră, efectul E7 asupra căii interferonului nu pare a fi diferită între tipurile de risc scăzut și crescut. Anularea efectelor antivirale ale IFN-alfa este mediată similar de proteina E7 a ambelor tipuri (Koutsky L.A. și Kiviat N.B., 1999). Infecțiile simultane cu mai multe genotipuri HPV depășesc rata de 30-40%, prezentând tendința de a crește cu vârsta și cu
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
ambelor tipuri (Koutsky L.A. și Kiviat N.B., 1999). Infecțiile simultane cu mai multe genotipuri HPV depășesc rata de 30-40%, prezentând tendința de a crește cu vârsta și cu severitatea bolii (Burd E.M., 2003). Genotipuri multiple, clasificate ca fiind de risc crescut, au fost găsite la 11,8% dintre pacientele cu citologii normale sau ASCUS și în 34,5% dintre cele cu discarioză moderată, dar prevalența acestora a scăzut în cazul carcinoamelor cervicale la 4,4% (Kleter B., și colab., 1999). Majoritatea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și colab., 2006). Anticorpii au început să scadă în timp, după a treia doză, mai abrupt în primul an și rămânând în platou apoi. La 36 luni, anticorpii anti- HPV16 la lotul de vaccinați s-au menținut în titruri mai crescute comparativ cu grupul placebo infectat natural, iar titrurile de anticorpi anti- HPV 6/11/18 au fost similare seropozitivilor din grupul placebo (Villa L.L. și colab., 2006). La 36 luni, ratele de seropozitivitate au fost 94%, 96%, 100%, și 76
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
poate avea efecte benefice în special în țările în care programele de screening nu conferă o acoperire egală tuturor femeilor. FIGO recomandă menținerea programelor de screening deoarece rămâne principala cale de prevenție a cancerului de col în regiunile cu prevalență crescută. Vaccinul nu protejează împotriva tuturor genotipurilor HPV oncogene și, în prezent, recomandările privind screening-ul rămân să fie reconsiderate (vezi capitolul 11). Deși datele privind eficacitatea și securitatea vaccinului sunt încurajatoare, rămân o serie de probleme privind acoperirea pentru genotipurile HPV
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]