3,503 matches
-
a mutațiilor componentelor căii de semnalizare Wnt/β-catenină a sugerat o împărțire a CHC în două clase în funcție de nivelul redus sau crescut al instabilității cromozomiale. Astfel, CHC cu nivel redus al instabilității cromozomiale prezintă mutații ale β-cateninei, LOH la nivelul cromozomului 8p și nu sunt asociate cu infecția VHB, tumorile dezvoltânduse pe un ficat non-cirotic în absența factorilor de risc obișnuiți [79, 85]. Tumorile au dimensiuni mari, iar din punct de vedere histologic carcinoamele prezintă un aspect morfologic specific de tipul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
β-cateninei reprezintă o entitate distinctă caracterizată prin tumori mai puțin agresive, slab invazive și cu prognostic mai bun [88, 89]. În schimb, CHC cu nivel crescut al instabilității cromozomiale prezintă mutații ale genelor TP53 și AXIN1, LOH ce implică multiplii cromozomi, iar din punct de vedere histologic sunt carcinoame de grad înalt de malignitate. Prezintă asociat infecție cu VHB și au prognostic nefavorabil [79]. Clasificarea transcriptomică a CHC Un studiu extins pe un număr de 60 de CHC, în care au
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
AFP (α-fetoproteina) este un marker tumoral a cărui expresie crescută a fost evidențiată în cursul embriogenezei hepatice și în 70% dintre CHC, nivelul crescut al AFP fiind asociat cu progresia tumorală. Proteinele NORE1 sunt codificate de o genă localizată pe cromozomul 1q32.1 și funcționează ca reglatori ai apoptozei dependentă de RAS. Au fost descrise trei izoforme distincte NORE 1α, NORE 1β și NORE 1B. Inactivarea funcțiilor genelor NORE1 și SOCS3 prin hipermetilarea regiunilor promotoare a fost descrisă într-un subgrup
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
pericentromerice) și cauzează instabilitate genomică. In hepatocarcinogeneză hipometilarea ADN a fost detectată în leziunile precursoare la nivelul regiunilor satelite pericentromerice, fiind considerat cel mai timpuriu eveniment epigenetic. La nivelul acestor regiuni hipometilarea produce decondensare centromerică și o creștere a recombinării cromozomilor, ceea ce induce la instabilitatea cromozomială descrisă în hepatocarcinogeneză. Analiza comparativă a expresiilor miARN în CHC și țesutul hepatic adiacent non-tumoral a relevat un profil miARN specific CHC și a evidențiat implicarea expresiilor diferențiate ale miARN în patogeneza și progresia acestei
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
telomerazei umane cu rol în imortalizarea celulară și oncogeneză [155,156], PDGFR-β (platelet-derived growth factor receptor-β), PDGF-β și MAPK1 (mitogen activated protein kinase 1), genele care codifică proteina ribozomală 60S [152] etc. Integrarea virală la nivelul unor situsuri specifice din cromozomii celulei gazdă conferă avantaje selective de creștere clonei celulare care a acumulat mutațiile adiționale. Analiza unui număr mare de CHC a dovedit că secvențele virale integrate care codifică proteina virală HBx și/sau proteinele trunchiate ale capsidei (pre-S2/S) au
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
se evidențiază din studiile efectuate pe adenocarcinoame operate în stadiile I sau II. Cercetări biochimice sugerează căi de blocare a acțiunii ras, deci o posibilă terapie adjuvantă de viitor. La nivelul oncogenelor recesive sunt necesare două leziuni diferite pe ambii cromozomi pentru declanșarea oncogenezei. Aceste gene sunt recesive pentru că ambele copii (maternă și paternă) trebuie să aibă mutație. Prima mutație este punctiformă (afectează un singur aminoacid), cea de a doua este masivă (deleție, translocație nonreciprocă). Cele mai cercetate gene au fost
Tratat de chirurgie vol. IV. Chirurgie toracică. by TEODOR HORVAT, ALEXANDRU NICODIN, CEZAR MOTAŞ () [Corola-publishinghouse/Science/92109_a_92604]
-
E și Pepsinogen C și în stroma tumorală ovarian-like Steroidogenic Acute Regulatory și Estrogen Receptor 1, ultimele fiind implicate în metabolismul estrogenilor și în steroidogeneză [36, 37]. Date recente au arătat că mutațiile genei K-RAS și pierderea alelică la nivelul cromozomului 3p25 (gena VHL) permit diagnosticul diferențial între NMC și adenomul seros microchistic pancreatic [35]. ANOMALII GENETICE ÎN ADENOCARCINOMUL DUCTAL PANCREATIC Analiza profilului genetic al ADP relevă ca și în cazul altor cancere solide o serie de anomalii ale principalelor categorii
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
Astfel, în condiții de hipoxie interacțiunile paracrine dintre celulele tumorale pancreatice și cele stromale adiacente au un rol esențial în creșterea capacității tumorale invazive și metastazante prin activarea căii HGF/C-MET. GENELE SUPRESOARE TUMORALE CDKN2A/INK4A/Rb La nivelul cromozomului 9p21 este localizată gena CDKN2A (numită și INK4A) care codifică o proteină CKI numită p16INK4A . Inactivarea genei CDKN2A întâlnită în aproximativ 90% dintre cancerele pancreatice este realizată prin mai multe mecanisme:în 40% dintre carcinoamele pancreatice prin deleții homozigote;în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
o pierdere a expresiei proteinei p16INK4A în 30% dintre leziunile PanIN-1A, în 55% dintre leziunile PanIN-1B și PanIN-2, în 71% dintre PanIN-3 și în toate cazurile de ADP (100%)[55, 56]. TP53 TP53 este o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 17p, inactivată în ADP prin mutații intragenice combinate cu pierderea alelei rămase (LOH). Mutațiile genei TP53 au fost identificate în ADP cu o frecvență cuprinsă între 50-75%, similară celorlalte cancere umane, fiind raportate însă numeroase microdeleții (1-2 bp) și o
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
comparativ cu cei fără mutații, iar tumorile sunt tipic chimio-radiorezistente, astfel că TP53 este un indicator al răspunsului la tratament. În cazul leziunilor precursoare au fost identificate mutații TP53 în leziunile PanIN-2 și PanIN-3. SMAD4/DPC4 Gena SMAD4 localizată pe cromozomul 18q21.1 (locusul MADH4) a fost găsită inactivată în 55% dintre cancerele pancreatice, dintre care în 35% dintre cazuri prin deleții homozigote, iar în 20% prin mutații intragenice asociate cu pierderea alelei rămase (LOH). Prin secvențierea celor 11 exoni ai
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
tip ,,sălbatic” neafectate sunt implicate în apariția polipozei familiale juvenile, un sindrom caracterizat prin numeroși polipi hamartomatoși. Pacienții cu acest sindrom prezintă un risc crescut de apariție a cancerelor de colon, stomac și pancreas [60]. BRCA2 Gena BRCA2 localizată pe cromozomul 13q12-13, împreună cu gena BRCA1 au rol în controlul recombinării omoloage și al reparării rupturilor dublu-catenare ale ADN. Studiile realizate au găsit o genă BRCA2 inactivă în aproximativ 7% dintre ADP, iar în toate cazurile una dintre alele a fost inactivată
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
în aproximativ 7% dintre ADP, iar în toate cazurile una dintre alele a fost inactivată printr-o mutație germinală [61, 62]. Au fost descrise și alte gene supresoare tumorale inactivate ocazional în ADP cum sunt:gena MAP2K4(MKK4) localizată pe cromozomul 17p, inactivată prin deleții homozigote (4%), LOH și mutații intragenice;gena STK11/LKB1 localizată pe cromozomul 19p, inactivată în 5% dintre cazuri prin mutații intragenice și LOH, în alte cazuri prin deleții homozigote;genele TGFBR 1(ALK5) și TGFBR 2
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
o mutație germinală [61, 62]. Au fost descrise și alte gene supresoare tumorale inactivate ocazional în ADP cum sunt:gena MAP2K4(MKK4) localizată pe cromozomul 17p, inactivată prin deleții homozigote (4%), LOH și mutații intragenice;gena STK11/LKB1 localizată pe cromozomul 19p, inactivată în 5% dintre cazuri prin mutații intragenice și LOH, în alte cazuri prin deleții homozigote;genele TGFBR 1(ALK5) și TGFBR 2 localizate pe cromozomii 9q, respectiv 3p, sunt inactivate prin deleții homozigote în 4% dintre cazuri. INSTABILITATEA
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
prin deleții homozigote (4%), LOH și mutații intragenice;gena STK11/LKB1 localizată pe cromozomul 19p, inactivată în 5% dintre cazuri prin mutații intragenice și LOH, în alte cazuri prin deleții homozigote;genele TGFBR 1(ALK5) și TGFBR 2 localizate pe cromozomii 9q, respectiv 3p, sunt inactivate prin deleții homozigote în 4% dintre cazuri. INSTABILITATEA GENOMICĂ Instabilitatea microsateliților (MSI) Instabilitatea microsateliților (MSI-microsatellite instability) este datorată unui defect al celulei de a-și repara erorile de replicare ale ADN-ului care în mod
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
ADP prin hibridizare genomică comparativă (CGH) și studii LOH au fost identificate regiuni la nivelul cărora au loc câștiguri consistente de material genetic cum sunt 3q, 5p, 7p, 8q, 11q, 12p, 17q și 20q și pierderi de material la nivelul cromozomilor 3p, 4q, 6q, 8p, 9p, 10q, 12q, 13q, 17p, 18q, 21q, 22q [65, 66]. Telomerel Sunt complexe nucleoprotidice cu o lungime de 10-15 kbp situate la extremitățile cromozomilor, care nu conțin informație genetică. Ele sunt alcătuite din secvențe hexamerice de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
8q, 11q, 12p, 17q și 20q și pierderi de material la nivelul cromozomilor 3p, 4q, 6q, 8p, 9p, 10q, 12q, 13q, 17p, 18q, 21q, 22q [65, 66]. Telomerel Sunt complexe nucleoprotidice cu o lungime de 10-15 kbp situate la extremitățile cromozomilor, care nu conțin informație genetică. Ele sunt alcătuite din secvențe hexamerice de ADN bogate în guanină și repetate în tandem (TTAGGG)n, care sunt pierdute progresiv cu fiecare diviziune celulară datorită replicării incomplete. Rolul esențial al telomerelor constă în protejarea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
nu conțin informație genetică. Ele sunt alcătuite din secvențe hexamerice de ADN bogate în guanină și repetate în tandem (TTAGGG)n, care sunt pierdute progresiv cu fiecare diviziune celulară datorită replicării incomplete. Rolul esențial al telomerelor constă în protejarea terminaților cromozomilor de recombinare și fuziune, fiind esențiale pentru menținerea stabilității cromozomiale. Disfuncția telomerelor este un mecanism important care generează instabilitate cromozomială. Când scurtarea telomerelor devine critică (5-7 kbp) au loc fuziuni între capetele cromozomiale care determină apariția cromozomilor inelari sau dicentrici
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
în protejarea terminaților cromozomilor de recombinare și fuziune, fiind esențiale pentru menținerea stabilității cromozomiale. Disfuncția telomerelor este un mecanism important care generează instabilitate cromozomială. Când scurtarea telomerelor devine critică (5-7 kbp) au loc fuziuni între capetele cromozomiale care determină apariția cromozomilor inelari sau dicentrici, așa-numitele ,,punți anafazice” din timpul mitozei, prin ruperea cărora pot lua naștere noi rearanjamente cromozomiale. Succesiunea acestor evenimente generează anomaliile cromozomiale numerice și structurale [67]. Generarea translocațiilor cromozomiale neechilibrate, evidențiate în numeroase carcinoame, se bazează, cel
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
Multiple Mole Melanoma) Asocierea cancerului pancreatic cu melanomul familial a fost descrisă pentru prima dată în anul 1983, iar la baza acestei asocieri stau mutațiile germinale în exonul 2 al genei CDKN2A (deleția p16-Leiden), o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 9p21. Analiza statusului mutațiilor germinale CDKN2A a arătat că aceste mutații sunt prezente aproape la toți membrii familiilor cu melanom malign sau sindrom FAMMM și sunt foarte rare sau absente în cazul cancerului pancreatic familial ,,pur’’ [87]. Astfel, pacienții din
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
dacă în familie există cel puțin un caz de cancer pancreatic;familiile cu multiple melanoame (fără nevi displazici, definite ca sindrom FAMMM), dacă în familie există cel puțin un caz de cancer pancreatic. Genele BRCA2 Implicarea genei BRCA2 localizată pe cromozomul 13q în patogeneza cancerului pancreatic a fost luată în considerare în urma identificării unor deleții homozigote în acest tip de cancer [93]. În câteva studii au fost raportate cazuri de cancer pancreatic la unele rude din familiile ce prezintă mutații ale
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
episoade recurente de pancreatită acută încă din perioada copilăriei, evoluează clinic cu dureri abdominale severe și progresează spre pancreatită cronică. In 70% dintre cazurile analizate au fost identificate mutații ale genei PRSS1 (cationic trypsinogen gene Protease Serine 1) localizată pe cromozomul 7q35 și ale genelor CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) și PSTI/SPINK 1 (pancreatic secretory trypsin inhibitor) [104-107]. Riscul de apariție a cancerului pancreatic la pacienții cu pancreatită ereditară este estimat la 25-40%, el fiind mai mare în cazul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
cancerul pancreatic a fost identificat cu o frecvență ușor crescută față de cea cu care apare în populația generală. Sindromul Lynch Sindromul Lynch este determinat de prezența unei mutații germinale care interesează una dintre genele MMR (mismatch repair), MSH2 localizată pe cromozomul 2p sau MLH1 pe cromozomul 3p și este asociat cu un risc crescut de apariție a carcinoamelor de colon, endometru, stomac și ovar. Studiile realizate au raportat cazuri de cancer pancreatic la rudele pacienților cu sindrom Lynch, riscul de apariție
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
cu o frecvență ușor crescută față de cea cu care apare în populația generală. Sindromul Lynch Sindromul Lynch este determinat de prezența unei mutații germinale care interesează una dintre genele MMR (mismatch repair), MSH2 localizată pe cromozomul 2p sau MLH1 pe cromozomul 3p și este asociat cu un risc crescut de apariție a carcinoamelor de colon, endometru, stomac și ovar. Studiile realizate au raportat cazuri de cancer pancreatic la rudele pacienților cu sindrom Lynch, riscul de apariție fiind de 4,7 ori
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
de cazuri descrise în literatură este insuficient pentru a stabili o legătură certă între această boală și riscul de cancer pancreatic [111, 112]. Ataxia-telangiectazia Este o boală autozomal recesivă cauzată de prezența mutațiilor genei ATM (ataxia telangiectasia mutated) localizată pe cromozomul 11q22.3 și manifestată prin ataxie cerebelară, teleangiectazii oculo-cutanate și deficiențe ale imunității celulare și umorale. Studiile realizate au sugerat că există un risc crescut de apariție a cancerului pancreatic la pacienții cu această boală [113]. Sindromul Li-Fraumeni Studiile au
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
genetice precum activarea genei K-RAS prin mutații, inactivarea genelor supresoare tumorale TP53, SMAD4 (DPC4) sau CDKN2A sunt rar descrise în carcinomul cu celule acinare [97, 118-120]. În peste 50% dintre cazuri a fost descrisă LOH la nivelul brațului scurt al cromozomului 11, iar în 25% dintre cazuri anomalii la nivelul căii de semnalizare APC/β-catenină prin mutații la nivelul genei CTNNB 1 sau prin mutații trunchiate în gena APC [119]. PANCREATOBLASTOMUL Pierderea heterozigozității (LOH) la nivelul brațului scurt al cromozomului 11p
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]