3,074 matches
-
constituirea fusului mitotic și migrarea ulterioară a cromozomilor în cele două celule fiice). Aceeași operațiune de fosforilare înlesnește desfacerea acelor molecule de proteine „lipite“ de catenele de ADN (binding proyeins), permițând condensarea cromatinei (individualizarea cromozomilor). 2.2.9.3. Sistemul enzimatic de control al desfășurării ciclului celular. Legătura sa cu carcinogeneza virală cum este și firesc, întreaga „mașinărie“ a reproducerii celulei trebuie să fie controlată, pas cu pas, pentru ca diferitele faze să se desfășoare în mod normal. Orice fel de transformare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
iese din fiziologic, inclusiv cancerizarea provocată de acțiunea unor virusuri oncogene, este în ultimă instanță o dereglare a sistemului de control al ciclului diviziunii celulare. Respectivul sistem de control, bazat pe reacții succesive de activare-inactivare ale unor substanțe cu rol enzimatic a putut fi cunoscut, evident parțial datorită unor cercetări desfășurate în deceniul 1975-1985. În cele ce urmează vom „demonta“, piesă cu piesă, sistemul de control al desfășurării ciclului celular, pentru a putea înțelege în ce măsură scoaterea lui din uz de către anumiți
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cunoscut sub denumirea engleză de Cyclin-dependent-kinases (cdk). Stăruim asupra aspectului de tranzitoriu, deoarece acest complex (cdk) se desface și se reface cu mare repe ziciune de-a lungul ciclului celular, fapt ce are drept consecință o alternanță bioritmică a potenței enzimatice a kinazelor: atunci când kinazele sunt libere fără partenerii care sunt ciclinele, ele sunt inactive, inerte fiziologic. După L. Meijer, descoperirea sistemului reglator cdk a fost „un pas de uriaș“ atât pentru înțelegerea mecanismelor moleculare ale multiplicării celulei vii normale, cât
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
premiul Nobel pentru medicină în 2001 (textual: „Pentru descoperirile lor privind reglatorii cheie ai ciclului celular“). Ni s-a părut interesant și ingenios modul în care laureații Nobel din 2001 au reușit să impună ideea existenței unor substanțe de tip enzimatic care intervin în opera de control a multiplicării celulare. Pentru acest motiv redăm în continuare câteva repere ale acestor cercetări. Tim Hunt (n. 1943), de la imperial cancer Research Foundation din Londra, a constatat că ovulele fertilizate de la majoritatea speciilor animale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
proteină a cărei concentrație crește gradual în cursul interfazei și apoi scade rapid la zero atunci când oul de moluscă în clivaj trece prin faza M (fig.2-35). Această proteină repetă performanța cu ocazia fiecărui ciclu. cum ciclina nu are activitate enzimatică prin ea însăși, rolul său în controlul ciclului celular a fost la început destul de obscur. Saltul de cunoaștere s-a produs atunci când ciclina a fost găsită ca fiind un component al MPF, absolut necesar pentru activitatea acestuia. Așadar, MPF, pe
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
lent, atingând concentrația maximă în mitoză, pentru ca la finele acesteia să scadă din nou brusc, odată cu intrarea în interfază (după k.A. Schafer). O moleculă de Cdk este formată dintr-o unitate reglatoare numită ciclină (verde) care face Cdk (roșu) enzimatic activă. Complexul activ fosforilează proteine cheie din celulă care sunt cerute pentru inițierea unui anumit pas al ciclului celular. Ciclinele ajută în acest proces direcționarea Cdk către proteina țintă. Mai întâi M-ciclina este marcată cu ubiquitină, apoi este împinsă în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
interfazei. Odată activat, fiecare complex M-ciclin-cdk poate să activeze la rându-i mai multe dintre aceste complexe. Respectivul feedback pozitiv produce creșterea bruscă, explozivă, a activității M-cdk care conduce celula, abrupt, în faza M (fig. 2-39). Complexul M-ciclin-Cdk este inactiv enzimatic atunci când este format inițial a, b, c. Ulterior, Cdk este fosforilat în situsuri care sunt necesare pentru activarea sa și în alte situsuri suprapuse care inhibă activitatea sa. În acest punct, M-Cdk rămâne inactiv până când, în final, este activat de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
A. B. Parde, Redundant cyclin overexpression and gene amplification in brest cancer cells, Proc. Natl. Acad. Sci. uSA, 1993, 90, pp. 1112-1116. Același lucru se întâmplă și în procesul de reproducere a proteinelor virale structurale sau a celor cu rol enzimatic. Rezultatul este infecția litică. Faptul că marea majoritate a parvovirusurilor au un tropism accentuat pentru celulele tumorale se explică prin aceea că ele preferă celulele în plină multiplicare acelora a căror diviziune este mai lentă. De semnalat că fenomenul oncotropismului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mai ales cu etiopatogenia bolii neoplazice. Această legătură este în prezent atât de evidentă, încât numeroși oameni de știință din domeniu afirmă că boala neoplazică are la origine o dereglare a mecanismelor de semnalizare și o pierdere a exigenței controlului enzimatic de care ciclul celular normal trebuie să beneficieze. Alterarea replicării ADN cu repercusiuni în carcinogeneză, studiată inițial în cazul implicării ca factori carcinogeni a unor chimicale și radiații, aduce, pe zi ce trece, tot mai multe dovezi ale participării și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
definită funcția pe care o îndeplinesc în homeostazia telomerelor. Există cercetări după 2002, care descriminează cu aplomb două categorii de proteine sau complexe de tip binding telomeric proteins, în funcție de rolul jucat de ele. a) Proteine sau complexe proteinice cu proprietăți enzimatice, care controlează lungimea telomerelor (funcție legată esențial de acel ceasornic biologic, dar și de transformarea canceroasă, precum complexul TRF1-TANK ½, PINx1 ș.a. b) Proteine ori complexe proteinice cu funcții de protecție a nucleotidelor telomerice. Acestea formează așa numitul complex sheltherin, alcătuit
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
W. Szostak. 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) Carol W. Greider and Elizabeth Blackburn, Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts, Cell, 1985, 43, pp. 405-413. Telomeraza este un complex enzimatic ribonucleoproteinic, cu funcții de reverstranscriptază, a cărui rol este acela de reglator pozitiv al lungimii telomerazelor. Aceasta înseamnă că telomeraza adaugă segmente repetitive la capătul 3' al catenei de ADN telomeric. Respectiva concluzie a reieșit atât din cercetările semnate de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
induce un proces de transformare multistadială a fibroblastelor primare de hamster.43 Fiind vorba de un ciclu de cercetări care au identificat nu numai acele componente ale genomului herpes viral care determină transformarea canceroasă a celulelor infectate ci și procesele enzimatice care îl declanșează și au ca urmare alterarea morfo funcțională a ADN-ului celular, nu putem să nu remarcăm contribuțiile științifice de excepție în acest domeniu ale profesoarei dr. Laure Aurelian de la Medical School a Universității Maryland (SUA). După 1988
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
intervin reparator prin diferite procedee care elimină porțiunea de ADN incorect copiată și o înlocuiesc cu fragmente de nucleotide corect așezate din punct de vedere al legilor complementarității și secvenționalizării. În ultimii 10-15 ani, diferiți cercetători au descris: a) sistemele enzimatice care sesizează și alarmează asupra existenței unei infidelități în opera de copiere efectuată în timpul replicării ADN; b) mecanismele de reparare a ADN-ului alterat. Concomitent au fost definite etiopatogenic și o parte din sindroamele care au la bază deficiențe ale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
trebuie astfel să fie procesat prin reparația de fragmente lungi BER. Calea preferată poate să difere de la un organism la altul. S-a crezut, de pildă, multă vreme, că drojdia de bere (S. cerevisiae) prin faptul că nu posedă echipamentul enzimatic necesar reparațiilor de tip NER, cum sunt pol β, ADN ligaza III, XRCC1, domeniul kinazic al PNKP etc. (toate prezente la mamifere, inclusiv la om) nu poate utiliza o reparare de fragmente scurte (NER) ci numai una de tip BER
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
E. coli, unde respectivul mecanism servește la repararea erorilor de împerechere a bazelor de mică amploare. Există și aici, la prokariote, un sistem de detecție a defectului, deservit de proteinele Mut S, Mut L și Mut H (ultima veritabilă foarfecă enzimatică, care taie site-ul cu împerecherea eronată). Opera de îndepărtare a erorii de pe catena cu defect este desăvârșită de exonucleaza Urv D (o helicază). „Gaura“ rămasă este reparată de către polimeraza III și o ligază. La eucariote, mecanismul este mai complex
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cancer: uterin, ovarian, de stomac, căi biliare, tractus urinar etc. Și în acest caz, „cobaii“ de la care au ajuns să fie extrapolate la om rezultatele unor cercetări au fost tot colibacilul 75 și drojdia de bere,76 unde, evident, mecanismele enzimatice de reparare a leziunii pe dubla catenă implică mai puține „proteine cheie“. La mamifere, inclusiv la om, asemenea leziuni se pot repara prin două procedee: a) joncțiunea neomoloagă a extremităților și b) repararea prin recombinare. Un asemenea proces se petrece
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
imunoglobuline), sau în limfocitele T, când ele își exprimă unii dintre receptorii caracteristici. În mare, ca și în cazul celorlalte tipuri de reparații, cronologic au loc: operații de recunoaștere a leziunii ce afectează cele două catene; manevre de fixare - stabilizare enzimatică a locului leziunii (care trebuie corectat); acțiuni de lipire (sudare) atât a uneia cât și a celeilalte catene rupte. Redăm în fig. 3-66 unele detalii ale reparării prin joncțiu ne neomoloagă a extremităților (NHEJ), care la rându-i are două
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
unor gene. S-a spus, metaforic, că întreaga operă de clădire moleculară care are loc în embriogeneză se face după muzica unui „clavir genetic“: un anume determinism apasă pe clapele clavirului care sunt genele, acestea emit „un sunet“ (citește semnele enzimatice) uneori de numai câteva fracțiuni de secundă, suficient însă pentru a declanșa cascade enzimatice secundare, terțiare etc., capabile fie să distrugă structurile vechi de care embrionul nu mai are nevoie, fie să clădească altele noi, trebuincioase. Marele număr de celule
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
loc în embriogeneză se face după muzica unui „clavir genetic“: un anume determinism apasă pe clapele clavirului care sunt genele, acestea emit „un sunet“ (citește semnele enzimatice) uneori de numai câteva fracțiuni de secundă, suficient însă pentru a declanșa cascade enzimatice secundare, terțiare etc., capabile fie să distrugă structurile vechi de care embrionul nu mai are nevoie, fie să clădească altele noi, trebuincioase. Marele număr de celule care sunt eliminate prin apoptoză este impresionant. În procesul de dezvoltare normală a sistemului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
C - Secțiune prin laba unui embrion de 15 zile. D - Laba șoarecelui adult. Factorul de creștere al nervilor (Nerve Growth Promoting Factor) pus în evidență de Rita Levi-Montalcini și Stanley Cohen (Premiul Nobel, 1986), este doar unul dintre aceste semnale enzimatice care „dă puteri“, la un moment dat, deve nirii embriogenetice. Așadar, dacă mitogenii (care stimulează diviziunea celulară prin depășirea mecanismelor intracelulare de frânare a ciclului celular), factorii de creștere a masei celulare și factorii de supraviețuire (care blochează apop toza
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
citoscheletonul cola bează, întreaga celulă se micșorează prin ratatinare. Macrofagele sosite la fața locului vor îngloba celule întregi ratatinate și nu resturi împrăștiate, ca în cazul morții celulare prin necroză. În ultimii ani au fost puse în evidență și semnalele enzimatice emise de celulele apoptotice către macrofage, acele mesaje care le invită să vină la fața locului și să le fagociteze (semnalele eat-me = mănâncă-mă). Unul dintre aceste semnale este eliberarea de fosfatilserină (PS), recognoscibilă de către receptorii PSR situați în membrana
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
erau, practic, necunoscute. Doar un fapt era sigur în timpul acestui proces, acela că proteinele fiziologic perimate erau dezasamblate, atât în citoplasmă cât și în nucleu. Se puneau totuși niște întrebări: cum se realizează concret acest lucru? În ce constă „cascada enzimatică“ ce se dezlănțuie pentru a descompune proteinele ieșite din uz (nu neapărat alterate ca structură, ci cu misiunea fiziologică depășită)? Există în celulă aparate specializate ca micromalaxoare chimice în interiorul cărora să se producă proteoliza? Care este soarta ulterioară a polipeptidelor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pe suprafața membranei celulare, pe alte formațiuni membranare aflate în interiorul celulei (membrana mitocondrială, cea a reticulului endoplasmatic, a formațiunilor golgiene etc.). Căile prin care mesajul, fie cel de supraviețuire, fie cel de condamnare la moarte ajunge la efectori (caspaze). Procesele enzimatice care se petrec în interiorul celulei condamnate să dispară și care duc în final la dezasamblarea structurilor celulare. Strategiile virale pro- și antiapoptotice. Legătura acestora cu carcinogeneza. 4.3.1. Etapele procesului apoptotic Schematic (didactic), procesul apoptotic are patru faze: a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
inclusiv de către virusurile oncogene. Receptorii pentru TRAIL aparțin familiei DR (Decoy Receptor = receptor fals). Ei sunt exprimați pe suprafața celulară, iar cuplarea agonistului tRaiL cu receptorii 4 L. DR (DR-4, DR-5) este punctul de plecare a unei cascade de procese enzimatice care în final ajung la caspaze - care sunt de fapt efectorii (citește „călăii“) celulei condamnată la moarte. În acet caz este vorba în special de distrugerea structurii ADN-ului nuclear. În afară de aceasta, tot prin receptorii de tip DR trece și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
C și formarea ulterioară a apoptosomilor). În aceeași figură este figurată și o altă cale de transmitere a mesajului apoptotic, cu punct de pornire în același complex 1, respectiv activarea a-SMazei care declanșează la rându-i o cascadă de reacții enzimatice ce duc la agresarea mitocondriilor și în final la apoptoză. Tot în fig. 4-19, în porțiunea din dreapta extremă se află schematizat și lanțul de evenimente de tip enzimatic, care are ca punct de plecare sfingomielina prezentă în membrana celulei. Rolul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]