2,287 matches
-
genic globinic propriu-zis. Acesta s-a numit locusul regiunii de control - LCR. LCR-urile sunt elemente dominante de reglaj genic care au fost analizate în cadrul experiențelor de transgeneză prin cuplarea lor cu o anumită genă individuală sau cu un cluster genic, după care are loc transfecția celulelor cu constructul molecular spre a fi integrat în genomul acestora. Dacă are loc integrarea stabilă a constructului molecular în genomul gazdă, atunci LCR-ul său poate dirija realizarea unei expresii genice înalte și la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
cu un cluster genic, după care are loc transfecția celulelor cu constructul molecular spre a fi integrat în genomul acestora. Dacă are loc integrarea stabilă a constructului molecular în genomul gazdă, atunci LCR-ul său poate dirija realizarea unei expresii genice înalte și la nivel moderat constant per copie genică, a genelor transferate indiferent de situsul de integrare a constructului molecular (Strachan și Read, 2004).Dar, atunci când enhancerii sunt lincați la gene și analizați în cadrul unor experiențe de transgeneză, gena lincată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
celulelor cu constructul molecular spre a fi integrat în genomul acestora. Dacă are loc integrarea stabilă a constructului molecular în genomul gazdă, atunci LCR-ul său poate dirija realizarea unei expresii genice înalte și la nivel moderat constant per copie genică, a genelor transferate indiferent de situsul de integrare a constructului molecular (Strachan și Read, 2004).Dar, atunci când enhancerii sunt lincați la gene și analizați în cadrul unor experiențe de transgeneză, gena lincată prezintă expresie foarte variabilă, depinzând de situsul în care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și analizați în cadrul unor experiențe de transgeneză, gena lincată prezintă expresie foarte variabilă, depinzând de situsul în care s-a integrat, astfel că enhancer-ul este supus efectelor de poziție negative, enhancer-ul având calitatea de element recesiv de reglare a activității genice, pe când LCR-ul este un element de reglare a activității genice cu efect dominant, el având capacitatea de a anula acțiunea semnalelor negative de reglaj de la nivelul situsului de integrare. Nivelul înalt de expresie genică asigurat de un LCR într-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
foarte variabilă, depinzând de situsul în care s-a integrat, astfel că enhancer-ul este supus efectelor de poziție negative, enhancer-ul având calitatea de element recesiv de reglare a activității genice, pe când LCR-ul este un element de reglare a activității genice cu efect dominant, el având capacitatea de a anula acțiunea semnalelor negative de reglaj de la nivelul situsului de integrare. Nivelul înalt de expresie genică asigurat de un LCR într-un situs ectopic (oricare ar fi el, dar diferit de cel
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
recesiv de reglare a activității genice, pe când LCR-ul este un element de reglare a activității genice cu efect dominant, el având capacitatea de a anula acțiunea semnalelor negative de reglaj de la nivelul situsului de integrare. Nivelul înalt de expresie genică asigurat de un LCR într-un situs ectopic (oricare ar fi el, dar diferit de cel cu localizare normală a sa în genom) apare a fi rezultatul a două procese distincte și anume acela de a pune bazele unui domeniu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
ar fi el, dar diferit de cel cu localizare normală a sa în genom) apare a fi rezultatul a două procese distincte și anume acela de a pune bazele unui domeniu cromatinic activ „deschis” și acela de a direcționa activarea genică. Conformația „deschisă” a domeniilor cromatinice active transcripțional le fac pe acestea să fie mai accesibile la acțiunea hidrolitică a enzimei DNaza I. Pe baza acestei acțiuni, LCR-ul clusterului β-globinic uman s-a dovedit a conține scurte secvențe ale unor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
celule în care genele pentru globine nu sunt exprimate în mod semnificativ. Aceste situsuri hipersensibile la DNaza I sunt dispuse grupat într-o regiune de 10 kb, aflată la 50-60 kb în amonte de genele β-globinice, pe când LCR pentru clusterul genic α-globinic a fost identificat într-un singur situs hipersensibil la DNaza I, situat la 60 kb în amonte de gena α-globinei (fig. 16.11). Secvența ADN de la nivelul acestor situsuri hipersensibile la DNaza I se aseamănă cu secvența enhancerilor prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
LCR, expresia genelor pentru globină este aproape neglijabilă, dar mecanismul exact de control al expresiei acestor gene nu este încă clarificat. Au existat modele în care era invocată buclarea sectorului din ADN interpus între LCR și genele individuale ale clusterului genic astfel că elemente din LCR să vină în contact fizic direct cu promotorii specifici ai acestor gene aflate în aval, dar asemenea interacțiuni simple LCR-promotor par a fi puțin probabile (Bulger și Groudine, 1999). Ceea ce apare mai surprinzător, este faptul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
ADN, crossing-over inegal meiotic sau mitotic care conduce la duplicații și deleții, precum și mobilizarea elementelor genetice mobile prin genom așa cum sunt secvențele Alu specifice genomului uman sau a unor transpozoni și retropozoni de origine virală ce pot determina fracturarea secvențelor genice pentru globine și inactivarea acestora. Există numeroase variante hemoglobinice, apărute ca urmare a intervenției unor evenimente mutaționale care au afectat diferitele gene individuale ale familiei multigenice ale globinelor. Cele mai comune variante hemoglobinice au fost generate prin substituție de baze
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
acestora. Există numeroase variante hemoglobinice, apărute ca urmare a intervenției unor evenimente mutaționale care au afectat diferitele gene individuale ale familiei multigenice ale globinelor. Cele mai comune variante hemoglobinice au fost generate prin substituție de baze azotate la nivelul secvenței genice, care, în virtutea colinearității ADN-ARNm-proteine, au determinat substituții de aminoacizi în catenele polipeptidice ale globinelor. Polimorfismele moleculare ale hemoglobinelor umane sunt remarcabile la nivelul populației umane generale, unele variante hemoglobinice fiind neutrale, pe când altele au diferite efecte patologice (Antonarakis și colab
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
ei pot supraviețui. Mutația Lepore afectează și capacitatea de sinteză a hemoglobinei tip Lepore de către celula heterozigotă, care este mai mică decât capacitatea de sinteză a HbA normale. Se poate constata că evenimentele mutaționale realizate la nivelul genelor globinice (fuziuni genice, mutații punctiforme, mutații de modificare a cadrului de citire - frameshift) nu au efectele deletorii dezastruoase pe care asemenea evenimente le au atunci când afectează genele imunoglobulinice sau protooncogenele și care conduc la malignizări sau alte condiții patologice severe. 16.1.5
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
codon sens. Rezultă astfel o catenă hemoglobinică de tip Wayne, mai lungă cu 5 aminoacizi decât catena α normală. Aminoacizii suplimentari sunt codificați de nucleotidele rearanjate în codoni noi, după evenimentul de deleție din poziția 139, nucleotide care aparțin secvenței genice poststructurale din UTR 3’. Această secvență este rearanjată în codoni funcționali, în urma anulării funcției codonului normal stop UAA, din poziția 142, deoarece evenimentul de deleție din poziția 139 modifică cadrul de citire în aval de această poziție. Deoarece cadrul de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
avut loc rearanjarea lor în ordinea inițială. De regulă, orice deleție de nucleotide care conduce la modificarea cadrului de citire la alte poziții decât cele terminale ale globinei structurale determină sinteza unor globine neviabile, cu apariția talasemiilor, fără un produs genic identificabil. Delețiile apar în urma împerecherii greșite a secvențelor omoloage de nucleotide în cursul meiozei sau al mitozei celulelor germinale. Recombinarea prin evenimente de cross-over, realizată după evenimentul de împerechere greșită, conduce la deleții de dimensiuni variabile. Împerecherea greșită poate produce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
genele globinice δ și β și este desemnată Hb δ-β. Genele δ și β au lungimi diferite, în funcție de locul unde s-a produs cross-over-ul. În diferite variante ale „Hb Lepore” ambele gene normale Hbδ și Hbβ sunt deletate și fuziunea genică Hb δ-β le înlocuiește pe amândouă. În Hb Kenya, alinierea eronată între HbAγ și Hbβ conduce la un cross-over, cu apariția deleției în HbGγ, în Hbδ, precum și în Hbβ și formarea unui cromozom remaniat ce conține HbGγ și gena fuzionată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
În Hb Kenya, alinierea eronată între HbAγ și Hbβ conduce la un cross-over, cu apariția deleției în HbGγ, în Hbδ, precum și în Hbβ și formarea unui cromozom remaniat ce conține HbGγ și gena fuzionată HbAγ - β caracteristică Hb Kenya. Duplicația genică a fost mecanismul inițial prin care, în cursul a 600 de milioane de ani de evoluție s-au diferențiat catenele hemoglobinice la vertebrate (α, β, δ, γ, ε, ξ). Existența a două gene globinice α și a două gene globinice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
secvenței în poziția 158. Duplicații cu mai puțin sau mai mult de trei nucleotide defazează cadrul de citire și nu sunt generatoare de hemoglobine funcționale, dacă apar în interiorul și nu la terminalul secvenței codificatoare a catenei globinice. Produși de duplicație genică apar prin evenimente de cross-over, ca alternative pentru fuziuni genice. Produsul genic rezultat (δ,β - δ, β) sau Hb anti Lepore a fost de multe ori identificat ca Hb Miyada, P. Congo și P. Nilotic. Produsul așteptat anti-Kenya (Gγ, Aγ
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
mult de trei nucleotide defazează cadrul de citire și nu sunt generatoare de hemoglobine funcționale, dacă apar în interiorul și nu la terminalul secvenței codificatoare a catenei globinice. Produși de duplicație genică apar prin evenimente de cross-over, ca alternative pentru fuziuni genice. Produsul genic rezultat (δ,β - δ, β) sau Hb anti Lepore a fost de multe ori identificat ca Hb Miyada, P. Congo și P. Nilotic. Produsul așteptat anti-Kenya (Gγ, Aγ, δ, β - Aγ, δ, β) nu a fost încă identificat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
trei nucleotide defazează cadrul de citire și nu sunt generatoare de hemoglobine funcționale, dacă apar în interiorul și nu la terminalul secvenței codificatoare a catenei globinice. Produși de duplicație genică apar prin evenimente de cross-over, ca alternative pentru fuziuni genice. Produsul genic rezultat (δ,β - δ, β) sau Hb anti Lepore a fost de multe ori identificat ca Hb Miyada, P. Congo și P. Nilotic. Produsul așteptat anti-Kenya (Gγ, Aγ, δ, β - Aγ, δ, β) nu a fost încă identificat. Duplicațiile ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
aminoacizi sau la geneza de codoni nonsens (stop) care determină terminalizarea prematură a catenei polipeptidice, în cazul în care mutația este în interiorul secvenței codificatoare sau la prelungirea catenei polipeptidice, în cazul în care mutația afectează sectorul 3’UTR al secvenței genice. În cazul mutației missense, consecința acesteia este variabilă, depinzând de încărcătura electrică și dimensiunea aminoacidului substituit în catena polipeptidică, precum și de poziția ocupată de acesta, existând nouă poziții invariante care, atunci când sunt afectate de mutație, dacă nu au efect letal
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
sau conduc la apariția unor variante hemoglobinice denumite, de regulă, după numele localității în care ele au fost identificate pentru prima dată. Crossing-over-ul inegal este generator de deleții și duplicații și el poate fi intragenic atunci când are loc în cadrul secvenței genice între diferiți codoni ai acesteia sau în cadrul clusterului genic, între diferitele gene individuale ale acestuia. Cromozomii cross- over (rezultați în urma unui asemenea schimb nereciproc de material genetic) vor prezenta, unul o deleție, cel de al doilea o duplicație de codoni
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
regulă, după numele localității în care ele au fost identificate pentru prima dată. Crossing-over-ul inegal este generator de deleții și duplicații și el poate fi intragenic atunci când are loc în cadrul secvenței genice între diferiți codoni ai acesteia sau în cadrul clusterului genic, între diferitele gene individuale ale acestuia. Cromozomii cross- over (rezultați în urma unui asemenea schimb nereciproc de material genetic) vor prezenta, unul o deleție, cel de al doilea o duplicație de codoni, respectiv de gene similare, rezultând gene globinice mutante care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
codonul stop Mutațiile punctiforme pot determina unele substituții de aminoacizi în catenele α- și β-globinice care să nu se asocieze cu efecte clinice patologice manifeste, dar care pot constitui fundamentul genetic al remarcabilului polimorfism al hemoglobinelor umane. În regiunea clusterului genic al β-globinelor umane s-au pus în evidență deleții foarte mari (fig. 16.18), în special în sectorul 3’(Passarge, 2001). Aceste deleții au distribuții variate în diferite populații umane, ceea ce este o consecință a faptului că ele au avut
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
consecință a faptului că ele au avut loc în etape diferite ale evoluției speciei umane, determinând manifestarea talasemiilor. Unele secvențe reglatoare au fost strict conservate în cursul evoluției. Mutațiile din secvențele necodificatoare ale regiunii promotoare de la capătul 5’ al clusterului genic al β-globinei pot conduce la persistența ereditară a hemoglobinei fetale (HPFH) (fig. 16.19). Deși secvențele înalt conservate CACCC, CCAAT sau ATAAA nu sunt afectate ca reprezentând situsuri „interzise” pentru mutații, numărul mutațiilor observate întărește semnificația secvențelor necodificatoare păstrate ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
CACCC, CCAAT sau ATAAA nu sunt afectate ca reprezentând situsuri „interzise” pentru mutații, numărul mutațiilor observate întărește semnificația secvențelor necodificatoare păstrate ca având valoare de reglatori la distanță ai transcripției, adică de super-enhanceri, fiind implicați în comutarea funcționării diferiților loci genici, în cursul dezvoltării embrionare și fetale (Gelehrter și Collins, 1990). În diferitele populații umane se înregistrează cu o frecvență mai mare sau mai mică anumite mutații ale genele β-globinice (tabelul 16.4). În aceste populații se înregistrează heterozigoți (purtători) de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]