9,381 matches
-
deja cei mai mulți dintre reprezentanții acestor gene au fost identificați. Nu se poate exclude însă posibilitatea ca unii dintre ei să mai fie încă ascunși în sectoarele încă nesecvențiate ale genomului uman sau că abordarea practică, experimentală are încă deficiențe. Genele tumorale mutante se transmit în unele familii, așa cum sunt genele pentru unele kinaze semnalizatoare și pentru proteinele ce leagă GDP. Se constată că oncogenele recesive cunoscute nu prezintă o omologie puternică, iar proteinele pe care le codifică sunt implicate în funcții
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin interferența reglatorilor diviziunii celulare cu proteine specific virale, perturbarea acțiunii reglatoare a acestora și stimularea proliferării anarhice a celulei gazdă. Infecția cu virusuri nu este eficientă pentru inducerea transformării maligne, fiind necesară intervenția și a altor factori de inducție tumorală. Este astfel binecunoscută asocierea, pentru inducerea transformării maligne hepatice, a infecției cronice cu virusul hepatitei B, sau cu consumul de alimente contaminate cu aflatoxina B, un carcinogen puternic, cu tropism hepatic. Procesul de inducție carcinogenică este de lungă durată, acțiunea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
din Noua Guinee - este implicat virusul Epstein-Barr, ca posibil agent etiopatogen, dar evenimentul central al transformării maligne îl reprezintă activarea protooncogenei myc prin restructurări cromozomale, de tipul translocațiilor. Capitolul 18 CICLUL CELULAR ȘI CONTROLUL CREȘTERII ȘI PROLIFERĂRII CELULARE NORMALE ȘI TUMORALE În anul 1983, Doolittle și colaboratorii au identificat produsul oncogenei sis. El a fost denumit factor de creștere de origine plachetară și a fost simbolizat PDGF. Această descoperire a permis să se facă pentru prima dată legătura dintre oncogene și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Cdk) specifice fiecăruia dintre aceste stadii (Cooper, 1995). Astfel, parcurgerea stadiului G1 este controlată de ciclina D complexată cu kinazele înrudite cu ciclinele desemnate Cdc2, Cdc4 și Cdc6. Cap. 18. Ciclul celular și controlul creșterii și proliferării celulare normale și tumorale 312 interferența ciclinei E cu Cdc2, complexarea acestora realizându-se la finele stadiului G1. Tot astfel, tranziția de la G2 la M este reglată de Cdc2 care, la rândul său, se complexează cu ciclinele A și B (fig. 18.3). Leziunile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
include și moartea naturală a anumitor celule (moarte celulară programată genetic). Unii autori separă cele două noțiuni, conferind înțelesuri distincte pentru apoptoză și pentru moarte celulară programată genetic. Cap. 18. Ciclul celular și controlul creșterii și proliferării celulare normale și tumorale În ideea evitării confuziilor, considerăm că ar trebui ca termenul de apoptoză să fie utilizat pentru moartea celulară naturală, desfășurată per se, în virtutea programării sale ab initio, pentru asigurarea unei arhitecturi normale a organelor organismului pluricelular. Evident că la baza
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
M. Componentele aparatului molecular care condiționează desfășurarea ciclului celular sunt reglate atât de factori de creștere mitogenici, cât și de factori extracelulari care inhibă proliferarea celulară. Anomaliile în reglarea ciclului celular conduc direct la proliferarea celulară anormală și la dezvoltarea tumorală, fapt care se sprijină pe constatarea că atât protooncogenele cât și genele supresoare ale creșterii tumorale funcționează ca reglatori ai progresiei celulei în ciclul celular normal. În anul 1988, James Maller a purificat factorul care promovează maturarea ovocitelor de broască
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mitogenici, cât și de factori extracelulari care inhibă proliferarea celulară. Anomaliile în reglarea ciclului celular conduc direct la proliferarea celulară anormală și la dezvoltarea tumorală, fapt care se sprijină pe constatarea că atât protooncogenele cât și genele supresoare ale creșterii tumorale funcționează ca reglatori ai progresiei celulei în ciclul celular normal. În anul 1988, James Maller a purificat factorul care promovează maturarea ovocitelor de broască, prin reglarea tranziției de la G2 la M, în cursul diviziunii celulare. Acest factor a fost desemnat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
T de SV40, care nu interacționează cu formele hiperfosforilate ale Rb. Aceasta sugerează că RB subfosforilată reprezintă forma activă a moleculei care acționează pentru a supresa proliferarea celulară în G1. Se afirmă că fosforilarea ar anula funcția supresoare a creșterii tumorale pe care o are RB, permițând celulelor să traverseze prin G1 și prin restul ciclului celular. Proteina RB este un substrat pentru Cdc2, de unde s-a tras concluzia că reglarea nivelului fosforilării RB în cursul ciclului celular poate fi mediată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteina p107, înrudită cu RB, într-un complex cu ciclina A și Cdk2. Acest complex poate juca un rol important în reglarea replicării ADN sau a altor evenimente ale fazei S. Genele p53 și mts1 sunt gene supresoare ale creșterii tumorale care reglează Cdk. Un reglator negativ al Cdk este proteina p21, identificată în complexe Cdk/ciclină. Proteina 21 inhibă activitatea protein-kinazică a tuturor membrilor familiei Cdk, ceea ce denotă că p21 este un reglator negativ al Cdk. Se admite că inhibitorii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteina p21, identificată în complexe Cdk/ciclină. Proteina 21 inhibă activitatea protein-kinazică a tuturor membrilor familiei Cdk, ceea ce denotă că p21 este un reglator negativ al Cdk. Se admite că inhibitorii progresiei ciclului celular ar putea funcționa și ca supresori tumorali. Proteina P53 joacă rol central în blocarea ciclului celular și în inducerea apoptozei, consecutivă lezării ADN. Toate celulele posedă o varietate de mecanisme pentru repararea leziunilor din ADN, induse de mutageni chimici sau iradiere. În majoritatea celulelor, o parte din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
iradiere în celulele deficiente în sinteza P53 permite creșterea frecvenței mutației asociată cu o instabilitate generală a genomului celular. Instabilitatea genomică este o caracteristică pregnantă a celulelor maligne și implică mutația deopotrivă a protooncogenelor și a genelor supresoare ale creșterii tumorale. Această instabilitate genomică este consecința unor alterări ale ADN ce apar în cursul progresiei tumorale ca și în dezvoltarea continuă a rezistenței la agenți chimioterapici. Astăzi, este o axiomă constatarea că progresia celulelor animale în ciclul celular este controlată de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
generală a genomului celular. Instabilitatea genomică este o caracteristică pregnantă a celulelor maligne și implică mutația deopotrivă a protooncogenelor și a genelor supresoare ale creșterii tumorale. Această instabilitate genomică este consecința unor alterări ale ADN ce apar în cursul progresiei tumorale ca și în dezvoltarea continuă a rezistenței la agenți chimioterapici. Astăzi, este o axiomă constatarea că progresia celulelor animale în ciclul celular este controlată de un set de protein-kinaze care constituie familia Cdk. Protein-kinazele au subunități reglatoare numite cicline. Ciclinele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
crucială a complexelor ciclină D/Cdk este fosforilarea proteinei tumor-supresoare RB, care este astfel inactivată, permițându-se traversarea stadiului G1. Alte gene supresoare de tumori, precum p53 și mts1 sunt implicate în reglarea ciclului celular, prin inhibitori ai Cdk. Supresorul tumoral P53 induce transcrierea unei gene care codifică inhibitorul specific p16 al Cdk4. Astfel, prin mutația lor două gene cu efect supresor al creșterii tumorale sunt implicate într-o varietate de neoplazii umane, pe când, în condiții normale ele acționează prin reglarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumori, precum p53 și mts1 sunt implicate în reglarea ciclului celular, prin inhibitori ai Cdk. Supresorul tumoral P53 induce transcrierea unei gene care codifică inhibitorul specific p16 al Cdk4. Astfel, prin mutația lor două gene cu efect supresor al creșterii tumorale sunt implicate într-o varietate de neoplazii umane, pe când, în condiții normale ele acționează prin reglarea negativă a desfășurării ciclului celular. De remarcat este faptul că proteina P53 este necesară pentru blocarea ciclului celular în G1 și inducerea apoptozei celulelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ale căror leziuni din ADN produse prin iradiere sau prin acțiunea unor agenți chimici nu au putut fi reparate. Celulele deficiente în P53 eșuează în adoptarea apoptozei provocată de asemenea agenți și prezintă o instabilitate genomică crescută, contribuind la progresia tumorală și dezvoltarea rezistenței la medicamente anticanceroase. Protooncogenele sunt implicate și în diferențierea celulară în cursul dezvoltării embrionare și acest fapt este bine dovedit în cazul multora dintre ele. Astfel, protooncogenele erb A și pml/rarα sunt implicate în diferențierea celulelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Un semnal care poate induce apoptoza unor celule este continuarea exprimării oncogenei c-myc, în condiții de deprivare de factor de creștere. Bcl-2 blochează apoptoza indusă de Myc care poate sta la baza efectelor cooperante ale bcl-2 și c-myc, în dezvoltarea tumorală. Bcl-2 este o proteină membranară integrală de 25 kDa, localizată în mitocondrii, reticulul endoplasmic și membrana nucleară. Ea pare să funcționeze într-o cale antioxidantă, protejând celula de efectele lezionale ale radicalilor liberi rezultați din reducerea parțială a oxigenului. Alte
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
terminologia oncogenică a fost introdusă mai înainte să se stabilească rostul funcțional al genelor celulare normale corespunzătoare. Din punct de vedere al analizei mecanismului tumorigenezei, problema importantă este aceea de a compara oncogenele din celulele normale cu acelea din celulele tumorale. Majoritatea oncogenelor au fost descoperite în cadrul unor studii experimentale cu retrovirusuri. În unele cazuri, oncogenele au fost identificate pe calea unor abordări alternative și anume, prin experiențe de transfecție a unor celule aflate în cultură, utilizând material genetic izolat din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
oncogenelor au fost descoperite în cadrul unor studii experimentale cu retrovirusuri. În unele cazuri, oncogenele au fost identificate pe calea unor abordări alternative și anume, prin experiențe de transfecție a unor celule aflate în cultură, utilizând material genetic izolat din celule tumorale de origine nonvirală. Celulele transfectate au primit ADN modificat al celulelor tumorale și acesta a fost analizat, revelându-se prezența oncogenelor. S-a putut face distincția între două forme diferite de activare a oncogenelor: 1) hiperactivarea protooncogenelor celulare normale, care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cazuri, oncogenele au fost identificate pe calea unor abordări alternative și anume, prin experiențe de transfecție a unor celule aflate în cultură, utilizând material genetic izolat din celule tumorale de origine nonvirală. Celulele transfectate au primit ADN modificat al celulelor tumorale și acesta a fost analizat, revelându-se prezența oncogenelor. S-a putut face distincția între două forme diferite de activare a oncogenelor: 1) hiperactivarea protooncogenelor celulare normale, care astfel devin oncogene celulare printr-un dereglaj cantitativ în sinteza produsului lor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este hiperactivată, ceea ce induce proliferarea anarhică a celulelor producătoare de catene imunoglobulinice, caracteristică limfoamelor Burkitt. Translocații cromozomale au fost identificate în multe tipuri de tumori, astfel că analiza citogenetică capătă o mare semnificație pentru localizarea modificărilor genetice în genomul celulelor tumorale. Multe tumori apar însă în urma producerii de mutații punctiforme în diferite protooncogene. Asemenea mutații induc modificări în secvența de aminoacizi a produșilor protooncogenelor asociate cu alterarea funcției lor normale. Un exemplu bine cunoscut de acest tip de mutație are ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
induce tumori în șoarecii transgenici. El este exprimat frecvent în carcinoame umane care exprimă totodată nivele înalte de receptor pentru EGF, ceea ce sugerează importanța funcțională a acestei căi autocrine, în oncogeneză, la om. TGF-β este considerat atât ca factor supresor tumoral, cât și ca promotor al progresiei și invaziei tumorale. Este un inhibitor puternic al creșterii celulare normale (stromale, hematopoietice, epiteliale). Datorită capacității sale de a inhiba proliferarea celulară, el suprimă dezvoltarea tumorii în stadiile timpurii. Dar, odată cu progresia, tumorile devin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în carcinoame umane care exprimă totodată nivele înalte de receptor pentru EGF, ceea ce sugerează importanța funcțională a acestei căi autocrine, în oncogeneză, la om. TGF-β este considerat atât ca factor supresor tumoral, cât și ca promotor al progresiei și invaziei tumorale. Este un inhibitor puternic al creșterii celulare normale (stromale, hematopoietice, epiteliale). Datorită capacității sale de a inhiba proliferarea celulară, el suprimă dezvoltarea tumorii în stadiile timpurii. Dar, odată cu progresia, tumorile devin rezistente la efectul inhibitor al TGF-β, iar în stadiile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genă normală reglatoare a proliferării celulare într-o oncogenă celulară. Conversia a fost dovedită experimental prin transfecția celulelor normale cu ADN manipulat genetic cu oncogene celulare modificate sau cu virusuri oncogene ADN. Integrarea genomului, total sau parțial, al unui virus tumoral ADN în genomul unei celule gazdă normale induce transformarea malignă a acesteia. Elementul transformant din genomul viral este un element genetic discret, adică o oncogenă, așa cum este gena antigenului T din genomul virusului SV 40 sau gena antigenului T din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
divid, sau care au ritmuri de diviziune foarte reduse. Infecția virală activează celulele „dorminde”, inducând reluarea sintezei ADN cu o rată crescută și proliferarea celulară cu ritmuri foarte înalte, ambele evenimente fiind favorabile desfășurării ciclului de multiplicare virală. În masa tumorală, presiunea selectivă avantajează tocmai celulele în care rata diviziunii este foarte rapidă, chiar dacă pentru organismul gazdă consecințele sunt fatale. În procesele proliferative anarhice, oncoproteinele joacă un rol major ca factori de transcriere genetică și de replicare a ADN. Integrat permanent
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
joacă un rol major ca factori de transcriere genetică și de replicare a ADN. Integrat permanent în genomul unei celule gazdă, genomul viral induce starea de diviziune indefinită a acesteia (imortalizare), asigurându-și astfel propria sa replicare. Deși oncogenele virusurilor tumorale ADN au fost intens studiate, nu este încă înțeles mecanismul lor de acțiune. Se admite că ele codifică pentru proteine complexe, multifuncționale, a căror evoluție a fost canalizată de milioane de ani să asigure replicarea eficientă a ADN viral. Dar
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]