1,935 matches
-
poliglandular autoimun tip II este cea mai frecventă imunoendocrinopatie; survine la vârsta adultă, afectând mai ales femeile. Este caracterizat prin apariția la același individ a două sau mai multe din următoarele afecțiuni: boală Addison, boală Graves Basedow, tiroidite de etiologie autoimună, T1DM, hipogonadism primar, miastenia gravis, boală celiacă. Majoritatea afecțiunilor sunt asociate cu haplotipurile HLA: A1, B8, DR3 (DQA1*0501, DQB1*0201) și DR4 (DQA1*0301, DQB1*0302). Deoarece majoritatea componentelor sindromului prezintă o lungă fază prodromală în care autoanticorpii sunt
Tratat de diabet Paulescu by Rucsandra Dănciulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92223_a_92718]
-
lungă fază prodromală în care autoanticorpii sunt prezenți anterior dezvoltării afecțiunii, eforturile actuale sunt concertate în vederea stabilirii dacă medicația imunosupresivă sau imunomodulatoare poate preveni sau stopa procesele distructive (22). Diabetul zaharat este asociat afecțiunilor endocrine și în cadrul altor sindroame poliglandulare autoimune, întâlnite cu o frecvență mult mai scăzută, respectiv: - Sindromul insulinorezistenței tip B este determinat de prezența anticorpilor antireceptor insulinic. O treime din pacienți prezintă asociat suferințe autoimune ca lupusul eritematos sistemic, afecțiuni tiroidiene autoimune. Deși valorile glicemiei sunt crescute secundar
Tratat de diabet Paulescu by Rucsandra Dănciulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92223_a_92718]
-
distructive (22). Diabetul zaharat este asociat afecțiunilor endocrine și în cadrul altor sindroame poliglandulare autoimune, întâlnite cu o frecvență mult mai scăzută, respectiv: - Sindromul insulinorezistenței tip B este determinat de prezența anticorpilor antireceptor insulinic. O treime din pacienți prezintă asociat suferințe autoimune ca lupusul eritematos sistemic, afecțiuni tiroidiene autoimune. Deși valorile glicemiei sunt crescute secundar insulinorezistenței extreme, cetoacidoza nu este caracteristică; pacienții pot prezenta remisii spontane și hipoglicemii severe (secundar efectelor insulin-like ale anticorpilor antireceptor insulinic, efecte demonstrate in vitro). - Sindromul POEMS
Tratat de diabet Paulescu by Rucsandra Dănciulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92223_a_92718]
-
endocrine și în cadrul altor sindroame poliglandulare autoimune, întâlnite cu o frecvență mult mai scăzută, respectiv: - Sindromul insulinorezistenței tip B este determinat de prezența anticorpilor antireceptor insulinic. O treime din pacienți prezintă asociat suferințe autoimune ca lupusul eritematos sistemic, afecțiuni tiroidiene autoimune. Deși valorile glicemiei sunt crescute secundar insulinorezistenței extreme, cetoacidoza nu este caracteristică; pacienții pot prezenta remisii spontane și hipoglicemii severe (secundar efectelor insulin-like ale anticorpilor antireceptor insulinic, efecte demonstrate in vitro). - Sindromul POEMS cuprinde diabet zaharat, insuficiență gonadală primară, neuropatie
Tratat de diabet Paulescu by Rucsandra Dănciulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92223_a_92718]
-
ce cuprinde: diabet insipid, diabet zaharat, atrofie optică, surditate. Diabetul zaharat este de obicei prima manifestare la copii. - Trisomia 21 (sindromul Down) este asociată relativ frecvent cu prezența T1DM și a tiroiditelor. Acest fapt sugerează ca anomaliile cromozomiale influențează procesele autoimune sau că susceptibilitatea de a dezvolta boli autoimune poate asocia dezordini cromozomiale (22). III. TULBURĂRILE METABOLISMULUI CALCIULUI ȘI FOSFORULUI Hiperinsulinemia a fost descrisă în hiperparatiroidismul primar, asociată cu valoarea calcemiei; hipofosfatemia la rândul ei poate induce alterarea sensibilității la insulină
Tratat de diabet Paulescu by Rucsandra Dănciulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92223_a_92718]
-
surditate. Diabetul zaharat este de obicei prima manifestare la copii. - Trisomia 21 (sindromul Down) este asociată relativ frecvent cu prezența T1DM și a tiroiditelor. Acest fapt sugerează ca anomaliile cromozomiale influențează procesele autoimune sau că susceptibilitatea de a dezvolta boli autoimune poate asocia dezordini cromozomiale (22). III. TULBURĂRILE METABOLISMULUI CALCIULUI ȘI FOSFORULUI Hiperinsulinemia a fost descrisă în hiperparatiroidismul primar, asociată cu valoarea calcemiei; hipofosfatemia la rândul ei poate induce alterarea sensibilității la insulină și deci contribui la insulinorezistența din hiperparatiroidismul primar
Tratat de diabet Paulescu by Rucsandra Dănciulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92223_a_92718]
-
asociate diabetului (IDDM7, IDDM12, IDDM13) (Copeman et al., 1995; Owerbach și Gabbay 1995; Nistico et al., 1996). Gena CTLA-4 (Citotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4) situată pe cromozomul 2q33 este una din genele candidate ideale pentru DZ tip 1 ca boală autoimună, dar trebuie menționat că în aceeași regiune a cromozomului 2q33 se află și genele ICOS (Inducible T-cell Costimulator) și CD28, ambele cu funcții reglatorii importante pentru activitatea limfocitelor T (Todd și Wicker 2001; Sharpe et al., 2002). Molecula CTLA4 (codificată
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
apoptoza limfocitelor T prin scăderea expresiei interleukinei 2 (IL2) și a unor factori de creștere autocrini și paracrini responsabili de supraviețuirea și proliferarea celulelor T (Greenwald et al., 2001). Șoarecii knock-out (KO) pentru gena CTLA-4 - CTLA-4(-/-) - prezintă boli limfoproliferative și autoimune letale datorită stimulării necontrolate a receptorilor CD80/CD86 (Tivol et al., 1995), în timp ce șoarecii heterozigoți CTLA4(-/+) prezintă un fenotip hiperproliferativ al limfocitelor T citotoxice (Doyle et al., 2001). În plus, blocarea in-vivo a moleculelor CTLA-4 cu ajutorul unor anticorpi monoclonali poate
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
et al., 1995), în timp ce șoarecii heterozigoți CTLA4(-/+) prezintă un fenotip hiperproliferativ al limfocitelor T citotoxice (Doyle et al., 2001). În plus, blocarea in-vivo a moleculelor CTLA-4 cu ajutorul unor anticorpi monoclonali poate duce la creșterea imunității anti-tumorale și la exacerbarea răspunsurilor autoimune (Sharpe et al., 2002). Toate acestea vin să susțină importanța crucială a moleculei CTLA-4 ca reglator negativ al răspunsurilor T celulare și în menținerea toleranței imune T-celulare periferice. În cele din urmă, „destinul” răspunsurilor imune T celulare va depinde
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
fost descrisă asocierea polimorfismului +159 C/G cu DZ tip 1 (p < 0,0001) pentru o populație din Africa de Vest, dar nu și pentru o populație din China (Osei-Hyiaman et al., 2001). Polimorfismele genei CTLA-4 sunt asociate și cu alte boli autoimune cum ar fi tiroidita Hashimoto (Awata et al., 1998), boala Graves (Buzzetti et al., 1999), boala Addison (Donner et al., 1997, Blomhoff et al., 2004), boala celiacă (Djilali-Saiah et al., 1998), ciroza biliară primitivă (Agarwal et al., 2000) și lupusul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
1999), boala Addison (Donner et al., 1997, Blomhoff et al., 2004), boala celiacă (Djilali-Saiah et al., 1998), ciroza biliară primitivă (Agarwal et al., 2000) și lupusul eritematos (Ahmed et al., 2001), ceea ce pledează pentru implicarea acestei gene în patogenia bolilor autoimune în general (Kristiansen et al., 2000, Ueda et al., 2003). Toate aceste studii au furnizat dovezi importante privind existența unui locus asociat diabetului pe cromozomul 2q33 și care cel mai probabil este reprezentat de gena CTLA-4. Totuși trebuie remarcat că
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
rămâne în continuare cel mai puternic candidat pentru locusul IDDM12 (Marron et al., 2000). În 2003, grupul din Cambridge coordonat de Prof. John Todd publică cea mai completă analiză de până acum privind implicarea genei CTLA-4 în susceptibilitatea pentru bolile autoimune, în general, și pentru DZ tip 1 în particular (Ueda et al., 2003). Au fost analizați 672 subiecți cu boală Graves și 210 rude ale acestora, 228 subiecți cu tiroidită Hashimoto și 462 subiecți de control, toți caucazieni din UK
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
LYP/PTPN22 și cele ale locusurilor IDDM1 - HLA, IDDM2 - Ins-VNTR și IDDM12 - CT60. În plus, analizând un lot de tip cazuri/control pentru boala Graves (901 cazuri/833 subiecți control) autorii demonstrează asocierea alelei PTPN-1858(T) și cu această boală autoimună tiroidiană, indicând că acest locus ar putea avea un efect de modificare a predispoziției pentru autoimunitate în general (Smyth et al., 2004). Este interesant că locusul LYP/PTPN22 este cea mai bună exemplificare a faptului că în momentul în care
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
tip cazuri control (Zheng et al., 2005) și familii cu DZ tip 1 din SUA, atât caucazieni, cât și mexicani-americani (Onengut-Gumuscu et al., 2004; Ladner et al., 2005). De asemenea, locusul a fost asociat cu mai multe boli cu patogenie autoimună, printre care boala Graves (Velaga et al., 2004), poliartrita reumatoidă (Begovich et al., 2004; Orozco et al., 2005), lupusul eritematos sistemic (Kyogocu et al., 2004; Orozco et al., 2005), precum și cu sindroame de autoimunitate poliglandulară multiplă (APS) (Criswell et al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
al., 2005), lupusul eritematos sistemic (Kyogocu et al., 2004; Orozco et al., 2005), precum și cu sindroame de autoimunitate poliglandulară multiplă (APS) (Criswell et al., 2005). În ceea ce privește mecanismul prin care mutațiile genei LYP/PTPN22 intervin în patogenia T1DM (și a bolilor autoimune, în general), acesta nu este precis elucidat. Substituția C1858T determină după cum am amintit înlocuirea Argininei din poziția 620 cu Triptofanul. Acest reziduu aminoacidic se află la nivelul regiunii P1 bogată în Prolină care intervine în legarea LYP la domeniul SH3
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
de prezentare de antigen precum și expresia de molecule de adeziune pe suprafața macrofagelor și a celulelor dendritice (Van Etten et al., 2004). Toate aceste acțiuni al vitaminei D pot explica efectul benefic al administrării ei în unele boli cu patogenie autoimună (Nagpal et al., 2005) cum ar fi lupusul eritematos sistemic, artrita reumatoidă, scleroza multiplă, boala inflamatorie colonică, encefalomielita alergică și, bineînțeles, diabetul de tip 1 (Mathieu et al., 2002; Mathieu et al., 2005). Este interesant de menționat că există multiple
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
a și A) în intron-ul 8 și o substituție C/T “silențioasă” (care nu determină modificarea aminoacidului codificat) în exonul 9 care induce un situs TaqI (alele notate t și T). Un alt polimorfism studiat în legătură cu asocierea cu diferite boli autoimune este reprezentat de repetiția de nucleotide (A)n de la nivelul regiunii 3’ netranscrise a genei (Haussler et al., 1998). Au fost efectuate mai multe studii privind eventuala asociere a polimorfismelor FokI, BsmI, ApaI și Taq1 din gena VDR cu diabetul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
al., 2004b). Având în vedere totuși datele experimentale privind intervenția vitaminei D în patogeneza DZ tip 1, dependența efectului polimorfismelor VDR de nivelurile de vitamina D in vivo (condiționate de factori de mediu), precum și de rolul VDR în alte boli autoimune (Nagpal et al., 2005), nu se poate încă exclude cu certitudine un posibil efect al acestei gene (sau a alteia din imediata vecinătate) asupra riscului de apariție a diabetului de tip 1 la om. 9.4. GENA ICAM-1 PE CROMOZOMUL
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
receptorii TCR (Van Seventer et al., 1990). Toate cele de mai sus arată că ICAM-1 și receptorul său (LFA-1) au funcții esențiale în modularea răspunsului imun. Există de altfel numeroase dovezi ale implicării ICAM-1/LFA-1 în diferite boli cu patogenie autoimună cum ar fi hepatitele cronice autoimune (Adams et al., 1992), boli neurologice (Jander et al., 1993), poliartrita reumatoidă (Mason et al., 1993), boala inflamatorie colonică etc. Clivarea proteolitică la nivel membranar a moleculei de ICAM-1 dă naștere unei forme circulante
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
1990). Toate cele de mai sus arată că ICAM-1 și receptorul său (LFA-1) au funcții esențiale în modularea răspunsului imun. Există de altfel numeroase dovezi ale implicării ICAM-1/LFA-1 în diferite boli cu patogenie autoimună cum ar fi hepatitele cronice autoimune (Adams et al., 1992), boli neurologice (Jander et al., 1993), poliartrita reumatoidă (Mason et al., 1993), boala inflamatorie colonică etc. Clivarea proteolitică la nivel membranar a moleculei de ICAM-1 dă naștere unei forme circulante (ICAM-1 solubil - sICAM-1). sICAM-1 este o
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
îl are administrarea de anticorpi monoclonali anti-ICAM-1 la șoarecii NOD, administrare care determină o blocare definitivă a apariției diabetului (Hasegawa et al., 1994). În sfârșit, administrarea de molecule de ICAM-1 solubil exogen are un efect inhibitor important asupra dezvoltării diabetului autoimun la șoarecii NOD (Martin et al., 1998). Producerea artificială a unor niveluri circulante mari de ICAM-1 solubil la șoarecii NOD (prin introducerea cu ajutorul unui vector viral a genei pentru sICAM) este urmată de o remisie de durată a diabetului la
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
pentru populații diferite sunt în oarecare măsură contradictorii, indicând existența unei mari heterogenități inter-populaționale. Totuși asocierea pozitivă a alelei 469E pentru familiile din România și Sardinia, precum și rolul ICAM-1 în răspunsul imun la oameni și implicarea sa în patogenia diabetului autoimun la șoarecii NOD au făcut ca gena ICAM-1 să rămână un candidat puternic pentru susceptibilitatea genetică din DZ tip 1, cel puțin în unele populații. Într-un efort de a elucida rolul genei ICAM-1, Nejentsev și colaboratorii din grupul Prof.
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
moleculă codificată și drept CD25 (cod acces OMIM - 147730). Molecula CD25 este una dintre cele mai importante molecule imunoreglatorii. Expresia CD25 pe limfocitele T reglatorii este esențială pentru exercitarea funcției acestora de a supresa activitatea limfocitelor T citotoxice și răspunsurile autoimune (Malek et al., 2004; Viglietta et al., 2004). Limfocitele T reglatorii CD4+CD25+ au originea în timus și proliferează în periferie unde realizează o populație limfocitară cu acțiune marcată imunosupresoare asupra limfocitelor T citotoxice (Shevach 2002). Limfocitele CD4+CD25+ pot
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
proliferarea limfocitelor CD4+ și CD8+ precum și producția de citokine a acestora (Jonuleit et al., 2001). Interesant, prezența unui defect în activitatea reglatorie a limfocitelor T CD4+CD25+ a fost evidențiată la pacienții cu scleroză multiplă (Viglietta et al., 2004), sindrom autoimun poliglandular de tip 2 - APS2 (Kriegel et al., 2004) și chiar DZ tip 1 (Lindley et al., 2005). În plus, o mutație rară a genei IL2RA/CD25 la om poate determina boală autoimună severă (Sharfe et al., 1997). Foarte recent
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
scleroză multiplă (Viglietta et al., 2004), sindrom autoimun poliglandular de tip 2 - APS2 (Kriegel et al., 2004) și chiar DZ tip 1 (Lindley et al., 2005). În plus, o mutație rară a genei IL2RA/CD25 la om poate determina boală autoimună severă (Sharfe et al., 1997). Foarte recent, Adrian Vella și colaboratorii din grupul prof. John Todd din Cambridge au furnizat dovezi privind asocierea regiunii IL2RA/CD25 de pe cromozomul 10p15 cu DZ tip 1 prin analiza unui lot de tip cazuri
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]