2,156 matches
-
sunt active împotriva celulelor neoplazice. Această citokină induce inhibarea procesului de creștere și maturare (diferențiere) a limfocitelor T, face să scadă prezentarea antigenului de către macrofage către limfocite (prin inter mediul complexelor majore de histocompatibilitate I și II), dereglează echilibrul dintre limfocitele Th1 și Th2, menține la un nivel scăzut co-stimularea (încetinește producerea proteinei B7), se opune aderării limfocitelor la celulele endoteliale ale peretelui venulelor, oprind fenomenul de diapedeză către focarul inflamator tumoral etc. Depresarea producției de molecule de adeziune este un
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
T, face să scadă prezentarea antigenului de către macrofage către limfocite (prin inter mediul complexelor majore de histocompatibilitate I și II), dereglează echilibrul dintre limfocitele Th1 și Th2, menține la un nivel scăzut co-stimularea (încetinește producerea proteinei B7), se opune aderării limfocitelor la celulele endoteliale ale peretelui venulelor, oprind fenomenul de diapedeză către focarul inflamator tumoral etc. Depresarea producției de molecule de adeziune este un fapt constatat de mai mulți autori. Este, de asemenea, dovedită acțiunea de inhibare pe care TGF-b secretată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulele tumorale o are asupra producției citokinelor „de bun augur“, adică a celor care intervin benefic în apărarea organismului. Astfel, TGF-b depresează produ cerea și exprimarea de receptori leucocitari pentru citokina 2 (care, cum s-a văzut, contribuie prin activarea limfocitelor Th și Tc la atacul antitumoral). IL-10, citokină secretată de anumite tumori (inclusiv unele induse viral), are efecte similare, dar nu identice (a se vedea tabelul 7-1) cu TGF-b. IL-10 inhibă producția de citokine a macrofagelor și reduce sinteza IL2
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
asupra răspunsului imun induse de VEGF cităm: inhibarea diferențierii celulelor CD34+ în celule dendritice „profesionale“, cum se exprimă oncoimunologii de limbă engleză (dendritic cellspro fessional antigen presenters). Cu alte cuvinte, această citokină alterează procesul de prezentare al antigenului, anulând informarea limfocitelor Th și Tc cu privire la structura chimică și eventual spațială a respectivului antigen (D.I. Gabrilovich și colab., 1996). Se înțelege că și VEGF „lucrează pentru cancer“. Alte citokine, precum IL6 ca și M-CSF (Marcophage Colony Stimulating Factor) acționează asemănător cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
2. evaziunea prin supresia expresiei MHC clasa I-a Așa cum s-a precizat (p. 343), antigenul de histocompatibilitate de tip MHC cl. I-a se comportă precum palmele cu care celulele prezentatoare (APC) oferă „marfă“ (oligoproteinele antigenice) celulelor „cumpărător“, respectiv limfocitelor helper. În mod normal, la indivizii clinic sănătoși, cu o imunitate satisfăcătoare, procesul de prezentare a antigenului (mijlocit de MHC cl. I-a) se desfășoară la nivel molecular, ca în fig. 7-18. Oligopeptidele provenite din descompunerea antigenului înglobat și digerat
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
brune). tAP și b-2-micro glo bulina introduc încărcătura de peptide antigenice în containere moleculare (vezicule transcitotice), care le duc ulterior la suprafața celulei prezen tatoare de antigen. Aici ele vor fi recunoscute de către receptorii limfocitari (de exemplu de nKg2D al limfocitelor natural Killer). O serie de evenimente genetice care se produc în celulele cancerizate precum deleția genelor, diferite rearanjamente, mutații punctiforme, defecte în transcripția mesajului referitor la sinteza MHC, a TAP sau a b-2-microglobulinei, duc în final la scăderea sau chiar
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
condamnată. Este vorba fie de o cale extrinsecă, fie de una intrinsecă. a) Calea apoptotică extrinsecă debutează prin activitatea unor receptori ai morții aflați pe suprafața oricărei celule din organism. Cei mai cunoscuți asemenea receptori au fost numiți FasR. A. limfocitul tc, având la suprafață ligandul Fasl, recunoaște receptorii Fas (FasR) de pe suprafața celulei-țintă. B. ligandul Fasl acționează asupra receptorilor celulari FasR și transmite ordinul de sinucidere celulei-țintă prin „intermediarii“ aflați în „domeniul morții“ din interiorul celulei-victimă. Acest „ordin chimic“ acționează
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
carboxiterminal; un domeniu transmembranar alcătuit din 17 aminoacizi și un domeniu intracitoplasmatic din 145 aminoacizi, al cărui capăt este aminoterminal (B. Hoang și colab., 1996). În continuare, mesajul morții este transmis de la suprafața celulei, în interiorul ei. Să presupunem că un limfocit citotoxic (Tc) atacă o celulă-țintă infectată cu un virus oncogen. Respectiva celulă a exprimat pe suprafața ei antigene tumorale, tumoral-asociate sau virale, care au fost depistate de respectivul limfocit Tc. Evenimentele care urmează sunt schematizate grosso modo în fig. 7-19
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este transmis de la suprafața celulei, în interiorul ei. Să presupunem că un limfocit citotoxic (Tc) atacă o celulă-țintă infectată cu un virus oncogen. Respectiva celulă a exprimat pe suprafața ei antigene tumorale, tumoral-asociate sau virale, care au fost depistate de respectivul limfocit Tc. Evenimentele care urmează sunt schematizate grosso modo în fig. 7-19. b) Calea apoptotică intrinsecă, care este declanșată de stresul mitocondrial, șocurile termice, leziuni ale ADN-ului ș.a., debutează prin eliberarea unor semnale din interiorul mitocondriilor. Aceste semnale alarmează unele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
vizibil în cazul căii apoptotice extrinsece, este bararea abilității ligandului FasR de pe limfocite de a se cupla cu receptorii morții prezenți pe celulele canceroase. Așa cum s-a arătat, doar o asemenea cuplare generează semnalul morții (ordinul „sinucide-te“) pe care limfocitele care apără organismul îl dau celulelor neoplazice. Și, ca și cum căpătarea unei „surzenii voite“ a celulelor cancerizate față de ordinul „sinucide-te“ dat de limfocite nu ar fi de ajuns pentru progresia ulterioară a tumorilor, respectivele celule transformate capătă abilitatea de a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
-te“ dat de limfocite nu ar fi de ajuns pentru progresia ulterioară a tumorilor, respectivele celule transformate capătă abilitatea de a fabrica ele înșile „arma“ pe care o folosesc apărătorii-limfocite. Adică exact ligandul FasL. Acesta, absorbit pe receptorii FasR ai limfocitelor, se dovedește a fi mortal pentru acestea. Cu alte cuvinte, ordinul nefast „sinucide-te“ este adresat invers, de către celulele canceroase, limfocitelor, iar acestea, din nefericire, îl execută, declanșând în interiorul lor dezagregările caracteristice apoptozei. Prezența în jurul tumorilor a acestui FasL ucigaș
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fabrica ele înșile „arma“ pe care o folosesc apărătorii-limfocite. Adică exact ligandul FasL. Acesta, absorbit pe receptorii FasR ai limfocitelor, se dovedește a fi mortal pentru acestea. Cu alte cuvinte, ordinul nefast „sinucide-te“ este adresat invers, de către celulele canceroase, limfocitelor, iar acestea, din nefericire, îl execută, declanșând în interiorul lor dezagregările caracteristice apoptozei. Prezența în jurul tumorilor a acestui FasL ucigaș al limfocitelor, secretat însă de celulele canceroase, a fost pusă în evidență prin metode histochimice și electrono optice. Reproducem (fig. 7-20
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
dovedește a fi mortal pentru acestea. Cu alte cuvinte, ordinul nefast „sinucide-te“ este adresat invers, de către celulele canceroase, limfocitelor, iar acestea, din nefericire, îl execută, declanșând în interiorul lor dezagregările caracteristice apoptozei. Prezența în jurul tumorilor a acestui FasL ucigaș al limfocitelor, secretat însă de celulele canceroase, a fost pusă în evidență prin metode histochimice și electrono optice. Reproducem (fig. 7-20) după A. Houston și colab. (2003), realitatea acestui proces. În citoplasmă sunt prezentate o mulțime de vezicule încărcate cu fasl, care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
electronică pune în evidență că fasl (punctele negre mari) este localizat în melanozomi (corpi citoplasmatici care poartă moleculele de pigment melanic al melanocitelor normale). eliberați în mediul pericelular, melanozomii exprimă fasl, care are abilitatea ca absorbit pe receptorii fasr ai limfocitelor, să inducă moartea acestora prin apoptoză. Activitatea nefastă de ucidere a limfocitelor (cu propria lor armă: FasL) de către celulele canceroase, se observă și în zonele unde se produce (sau nu se produce) o infiltrare limfocitară a țesutului tumoral. Acolo unde
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
melanozomi (corpi citoplasmatici care poartă moleculele de pigment melanic al melanocitelor normale). eliberați în mediul pericelular, melanozomii exprimă fasl, care are abilitatea ca absorbit pe receptorii fasr ai limfocitelor, să inducă moartea acestora prin apoptoză. Activitatea nefastă de ucidere a limfocitelor (cu propria lor armă: FasL) de către celulele canceroase, se observă și în zonele unde se produce (sau nu se produce) o infiltrare limfocitară a țesutului tumoral. Acolo unde tumora este infiltrată cu leucocite, cantitatea de FasL solubil secretat de celulele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
canceroase este mică. Aceasta permite apărătorilor organismului (imunocitelor) să-și facă datoria, „împingând“ celulele neoplazice spre moartea prin apoptoză. Dimpotrivă, atunci când celulele canceroase nu numai că secretă ele însele FasL, dar și saturează mediul peritumoral cu această „armă furată“, numărul limfocitelor care infiltrează țesutul tumoral TIL (Tumor Infiltrative Lymphocytes) este mic, o bună parte dintre ele fiind ucise de către celulele neoplazice (fig. 7-21). A. Prezența unei cantități mari de Fasl în mediul peritumoral, determină o activitate slabă a limfocitelor citotoxice la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
furată“, numărul limfocitelor care infiltrează țesutul tumoral TIL (Tumor Infiltrative Lymphocytes) este mic, o bună parte dintre ele fiind ucise de către celulele neoplazice (fig. 7-21). A. Prezența unei cantități mari de Fasl în mediul peritumoral, determină o activitate slabă a limfocitelor citotoxice la acel nivel. B. Dimpotrivă, acolo unde limfocitele infiltrative (tIls) sunt numeroase, celulele neoplazice nu sunt capabile să secrete Fasl în cantități suficiente pentru a-i ucide pe apărătorii organismului. În unele cazuri, celulele canceroase poartă FasL în niște
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Infiltrative Lymphocytes) este mic, o bună parte dintre ele fiind ucise de către celulele neoplazice (fig. 7-21). A. Prezența unei cantități mari de Fasl în mediul peritumoral, determină o activitate slabă a limfocitelor citotoxice la acel nivel. B. Dimpotrivă, acolo unde limfocitele infiltrative (tIls) sunt numeroase, celulele neoplazice nu sunt capabile să secrete Fasl în cantități suficiente pentru a-i ucide pe apărătorii organismului. În unele cazuri, celulele canceroase poartă FasL în niște microvezicule membranoase (cu rol de protector) atașate la membrana
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sunt detectabile. În concluzie, trebuie să reținem că în numeroase cazuri, celulele tumorale nu utilizează doar strategia camuflajului, ci și atacul direct, adesea nimicitor, asupra imunocitelor. Nu este vorba doar de folosirea unor blocanți ai apoptozei, ci și de împingerea limfocitelor la sinucidere prin folosirea chiar a armelor acestora (FasL). 7.5.3.5. Protecția adaptativă față de limfocitele killer Tactica evaziunii prin supresia expresiei MHC clasa I-a, considerată de către imunooncologi drept „foarte ingenioasă“, nu reușește totuși să păcălească întru totul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
camuflajului, ci și atacul direct, adesea nimicitor, asupra imunocitelor. Nu este vorba doar de folosirea unor blocanți ai apoptozei, ci și de împingerea limfocitelor la sinucidere prin folosirea chiar a armelor acestora (FasL). 7.5.3.5. Protecția adaptativă față de limfocitele killer Tactica evaziunii prin supresia expresiei MHC clasa I-a, considerată de către imunooncologi drept „foarte ingenioasă“, nu reușește totuși să păcălească întru totul sistemul imunitar. Deși pierde mult prin anihilarea transmiterii mesajului antigenic de la celula prezentatoare de antigen (macrofag) la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
evaziunii prin supresia expresiei MHC clasa I-a, considerată de către imunooncologi drept „foarte ingenioasă“, nu reușește totuși să păcălească întru totul sistemul imunitar. Deși pierde mult prin anihilarea transmiterii mesajului antigenic de la celula prezentatoare de antigen (macrofag) la cele efectoare (limfocitele Th și Tc), organismul mobilizează, întru limitarea dezvoltării tumorii, limfocitele NK. Așa cum se știe, acestea nu au nevoie de „informații“ asupra structurii antigenului pentru a-l ataca și anihila. În războiul dintre limfocitele NK și celulele cancerizate, acestea din urmă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
imunooncologi drept „foarte ingenioasă“, nu reușește totuși să păcălească întru totul sistemul imunitar. Deși pierde mult prin anihilarea transmiterii mesajului antigenic de la celula prezentatoare de antigen (macrofag) la cele efectoare (limfocitele Th și Tc), organismul mobilizează, întru limitarea dezvoltării tumorii, limfocitele NK. Așa cum se știe, acestea nu au nevoie de „informații“ asupra structurii antigenului pentru a-l ataca și anihila. În războiul dintre limfocitele NK și celulele cancerizate, acestea din urmă și-au adaptat noi tehnici de anihilare a atacului NK
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
prezentatoare de antigen (macrofag) la cele efectoare (limfocitele Th și Tc), organismul mobilizează, întru limitarea dezvoltării tumorii, limfocitele NK. Așa cum se știe, acestea nu au nevoie de „informații“ asupra structurii antigenului pentru a-l ataca și anihila. În războiul dintre limfocitele NK și celulele cancerizate, acestea din urmă și-au adaptat noi tehnici de anihilare a atacului NK. Vom înțelege în ce constă această nouă tehnică adaptativă a celulelor canceroase, dacă vom lua în considerare că: a) limfocitele NK posedă pe
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
În războiul dintre limfocitele NK și celulele cancerizate, acestea din urmă și-au adaptat noi tehnici de anihilare a atacului NK. Vom înțelege în ce constă această nouă tehnică adaptativă a celulelor canceroase, dacă vom lua în considerare că: a) limfocitele NK posedă pe suprafața lor un receptor care a primit numele de KIR (de la Killer Inhibitory Receptor). Cum arată și numele, activarea acestui receptor duce la oprirea acțiunii distructive a limfocitului K; b) în circulația sa prin organism, limfocitul K
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulelor canceroase, dacă vom lua în considerare că: a) limfocitele NK posedă pe suprafața lor un receptor care a primit numele de KIR (de la Killer Inhibitory Receptor). Cum arată și numele, activarea acestui receptor duce la oprirea acțiunii distructive a limfocitului K; b) în circulația sa prin organism, limfocitul K întâlnește două feluri de celule: - unele care exprimă la suprafața lor „palmele“ ce oferă oligoelementele antigenice MHC clasa I-a. Cuplându-se cu acesta, KIR transmite celulei killer să nu atace
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]