43,150 matches
-
studiat o pacientă cu mielom multiplu, la care au identificat un complement cromozomal cu 44 de cromozomi și un cromozom marker metacentric, de mărime mijlocie. La un pacient, Bottura (1963) a evidențiat prezența unei linii cu 45 de cromozomi, datorită absenței unui acrocentric mic. Pe de altă parte, Lewis și colaboratorii (1963) au descris hiperdiploidie-hipotetraploidie cu 50-85 de cromozomi, la trei pacienți dintre cei patru examinați cariotipic. Uneori se descrie un cromozom marker metacentric mai mare decât cromozomii din grupa A
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
că în diferite tumori, numai o mică subclasă de celule canceroase sunt realmente tumorigenice. Liu și colaboratorii (2007) au arătat că în cancerul de sân doar o mică populație de celule canceroase se caracterizează prin expresia lui CD44 și prin absența expresiei sau expresia la nivele foarte reduse a CD24. Aceste celule au capacitate tumorigenică atunci când sunt injectate la șoareci imunodeficienți. Restul sunt celule netumorigenice și nu au această capacitate. Populația de celule CD44 + CD24 prezintă, ca și celulele stem normale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sunt localizate în regiunile proximale ale promotorilor, la 40-50% dintre genele umane. Sunt doar anumite gene care conțin aceste insule, celelalte tipuri de gene conținând secvențe repetitive CpG care în mod normal sunt supuse unui proces dinamic de metilare/demetilare. Absența metilării acestor „insule” devine o condiție sine qua non a realizării unei transcrieri active a genelor, afirmație bazată pe constatarea că metilarea deplină a unor asemenea „insule genomice” este întâlnită doar în promotorii genelor autozomale silențiate selectiv, ca un mecanism
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care celulele tumorale evită recunoașterea lor de către efectorii răspunsului imun. Când sistemul imunitar este alertat, țesutul tumoral este deja prea dezvoltat și nu mai poate fi înlăturat. De cele mai multe ori, tumora nu este imunogenă. Lipsa imunogenității acesteia nu se datorează absenței antigenelor tumorale, ci faptului că celulele tumorale nu sunt eficiente în prezentarea antigenei. Cel mai surprinzător și cel mai studiat mecanism de evitare a răspunsului imun de către celulele tumorale este modularea antigenică. Fenomenul modulării antigenice definește capacitatea tumorii de a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
3 (caspază efectoare). Tot în spațiul intramembranar mitocondrial este dispus și AIF (factor inductor al apoptozei) care faciliteaza fragmentarea ADN, cât și proteinele SMAC/DIABLO care inhibă IAP-urile (inhibitori apoptotici), (fig. 30.1). O particularitate a proteinei BAX este absența din regiunea C-terminală a unui secvențe semnal de ancorare la nivelul membranei (Tremblais și colab., 1999). Proteinele BAX și BAK permit citocromului c să traverseze VDAC (canal anionic mitocondrial dependent de voltaj din membrana mitocondrială externă) independent de lipozomi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Hanke, 2000). Bax are efecte pleiotropice. Mutațiile în această genă au fost identificate în condiții patologice. Astfel, la un pacient având LAL cu celule T, a fost identificată mutația missense gly67/arg și o mutație mai comună care constă în absența a șapte resturi de guanină din cele opt ce înconjoară codonii 38-41 din gena Bax (Meijerink, 1998). Alte tipuri de mutații identificate sunt mutațiile frameshift la nivelul repetițiilor de opt deoxiguanozine din exonul trei al genei Bax (Rampino și colab
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de aproximativ 23 400 Daltoni și este alcătuită din 211 aminoacizi. Ea este localizată pe fața internă a membranei mitocondriale, unde este menținută în stare inactivă prin heterodimerizare cu MCL1 (membru antiapoptotic al familiei BCL-2) (Cuconati și colab., 2003). În absența MCL1, BAK oligomerizează, permeabilizează membrana mitocondrială și permite eliberarea citocromului c în citoplasmă (Wei și colab., 2000). Rezultate recente dovedesc că la oligomerizarea BAK la nivelul membranei mitocondriale participă în mod direct și P53 (Leu și colab., 2004). Mutațiile în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ale domeniilor morții, pentru a forma complexul de semnalizare TNFR-1, care determină activarea NFKB (Sukits și colab., 2001). Acest complex se desprinde apoi din receptor și fie menține semnalizarea de supraviețuire prin selectarea inhibitorului FLIP al caspazei-8 competitive sau, în absența lui FLIP, asamblează FADD și caspaza-8 într-un complex pentru semnalizarea apoptozei. 30.2.2. FAS (APO-1 SAU CD95) Receptorul FAS este o glicoproteină transmembranară de 48 kDa, formată din 319 aminoacizi. Ea aparține familiei de receptori TNF. Capătul său
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unui domeniu BIR, motiv pentru care această familie de proteine este cunoscută și ca BIRC (de la BIR containing proteins) (Silke și colab., 2001). Recent au fost identificate proteine care conțin domenii BIR și la organismele unicelulare, precum drojdiile, caracterizate prin absența apoptozei. Până în momentul de față au fost identificate opt proteine IAP la mamifere (Schimmer, 2004; Shin și colab., 2005): NAIP (Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein), c-IAP1 (de la cellular IAP1), c-IAP2, XIAP (de la X-linked IAP), ML-IAP (de la Melanoma IAP), ILP2 (de la IAP-like
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este important pentru inhibiția caspazelor, iar motivul P loop este necesar pentru legarea nucleotidelor. Aceste elemente structurale sunt prezente în diferite combinații în structura proteinelor IAP, conferindu-le diversitate structurală și funcțională. În funcție de omologia domeniilor BIR și de prezența sau absența domeniului RING finger, aceste proteine au fost grupate în trei clase (fig. 30.3). Clasa 1. În această clasă sunt incluse proteinele XIAP, cIAP1, cIAP2, ILP2 și ML-IAP, caracterizate prin prezența a trei domenii BIR omoloage și a unui motiv
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este determinată de amplificarea locusului survivin în regiunea 17q25 din cromozomul 17q suplimentar, această trisomie 17q fiind cea mai comună anomalie genetică întâlnită în neuroblastom (Plantaz și colab., 1997). În cancerul de ovar, supraexpresia survivin este determinată de reducerea sau absența metilării care determină menținerea genei în stare activă din punct de vedere transcripțional (Hattori și colab., 2001). Supresia survivin în celulele tumorale induce un fenotip secundar de progresie mitotică aberantă, caracterizat prin centrozomi supranumerari, formarea unui fus de diviziune anormal
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
acestei gene în mitoză și în dezvoltarea normală a organismului. Astfel, s-a observat că începând cu ziua embrionară E 3,5, animalele care au o deleție homozigotă a genei survivin, prezintă alterarea procesului de asamblare a microtubulilor, ceea ce determină absența fusului de diviziune, formarea de celule multinucleate și letalitate totală într-un interval scurt, care începe cu ziua embrionară E 4,5 (Uren și colab., 2000). Studii imunohistochimice au evidențiat că Survivin este asociată mai mult cu microtubulii fusului de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
-3 și -7, activitate mediată de Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză 488 domeniile BIR. Delețiile identificate la pacienții cu SMA (precum delețiile homozigote ale exonilor 5 și 6), pot determina producerea unei proteine trunchiate - lipsită de domeniile BIR sau cu absența completă a NAIP. O astfel de proteină trunchiată pierde capacitatea de a interacționa cu caspazele efectorii și are un efect antiapoptotic diminuat. Deși s-a demonstrat că domeniile BIR sunt inhibitori ai caspazelor, mecanismul prin care NAIP exercită efecte antiapoptotice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
structura proteinei, care permite BIR3 să inhibe caspaza -9 (Davoodi și colab., 2004). S-a observat că deleția unor aminoacizi înalt conservați din domeniul BIR2 poate determina incapacitatea NAIP de a inhiba caspaza-3. Totodată, deleția exonilor 5 și 6 determină absența completă a proteinei NAIP sau generarea unei proteine truncate (absența domeniului BIR2). Consecința acestei deleții poate altera capacitatea de inhibare a caspazelor efectorii (Maier și colab., 2002). Spre deosebire de aceste deleții, pierderea extinsă a secvenței care cuprinde exonii 10 și 11
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și colab., 2004). S-a observat că deleția unor aminoacizi înalt conservați din domeniul BIR2 poate determina incapacitatea NAIP de a inhiba caspaza-3. Totodată, deleția exonilor 5 și 6 determină absența completă a proteinei NAIP sau generarea unei proteine truncate (absența domeniului BIR2). Consecința acestei deleții poate altera capacitatea de inhibare a caspazelor efectorii (Maier și colab., 2002). Spre deosebire de aceste deleții, pierderea extinsă a secvenței care cuprinde exonii 10 și 11 determină pierderea unei părți din BIR3 și a regiunii carboxi-terminale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
incidență de 1: 10000 - 1: 30000 de nașteri (Mascari și colab., 1992). Din punct de vedere clinic, PWS se caracterizează prin activitate fetală redusă, obezitate, hipotonie musculară, retard mintal, statura mică, hipogonadism hipogonadotropic, macroglosie. În ceea ce privește determinismul genetic, sindromul este rezultatul absenței genelor paterne prezente în mod normal în segmentul 15q11-q13 și a amprentării alelelor materne. Absența genelor paterne poate fi consecința unor mecanisme diverse: 75% din cazurile de PWS prezintă deleția segmentului 15q11-q13 din cromozomul 15 patern, iar 20- 25% dintre
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
vedere clinic, PWS se caracterizează prin activitate fetală redusă, obezitate, hipotonie musculară, retard mintal, statura mică, hipogonadism hipogonadotropic, macroglosie. În ceea ce privește determinismul genetic, sindromul este rezultatul absenței genelor paterne prezente în mod normal în segmentul 15q11-q13 și a amprentării alelelor materne. Absența genelor paterne poate fi consecința unor mecanisme diverse: 75% din cazurile de PWS prezintă deleția segmentului 15q11-q13 din cromozomul 15 patern, iar 20- 25% dintre cazuri moștenesc ambele copii ale cromozomului 15 matern (disomie uniparentală - UPD matern). Aproximativ 1% din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de ARN celular, mici cantități de lipide etc.) apoi preparate nepurificate de ADN izolat din tumori umane și care au indus tumori după injectarea lor la rozătoare de laborator. Ulterior, s-a utilizat ADN purificat care, injectat în celule, în absența vectorilor virali, a indus transformarea celulară și neoplazia cu o frecvență reproductibilă la animalele de experiență. În anul 1962, Atanasia și colaboratorii au demonstrat că administrarea subcutanată la puii nou născuți de hamster a unui ADN purificat al virusului Polyoma
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mare de strategii terapeutice pentru tratamentul neoplaziilor se află în studiu, pe modele animale și încercări clinice la om. Printre ele este utilizarea tehnicii expansiunii in vivo și transferul adoptiv al celulelor T citotoxice cu specificitate tumorală, în prezența sau absența unor citokine recombinante (Rosenberg și colab., 1985-1993), vaccinuri bazate pe antigenul tumoral (Cheever și colab., 1986; Stevenson și colab., 1995) și anticorpi monoclonali anti-tumorali, conjugați cu toxine (Trail și colab., 1993; Vivetta și colab., 1993). Una dintre cele mai recente
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
constatat că în cazul multor tumori solide, leucemii și limfoame, moleculele CMH I au un nivel redus de expresie, datorită mai multor cauze, printre care pierderea genelor transportorului de peptide și mutațiile în gena β2-microglobulinei, precum și apariția dereglărilor transcrierii. In absența moleculelor CMH I și a prezentării antigenului tumoral, tumorile scapă mecanismelor de supraveghere imună. Ipoteza este susținută prin experiențe în care transfecția tumorilor cu gene CMH I a determinat amplificarea răspunsului imun anti-tumoral și rejectarea masei tumorale. În aceste cazuri
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
trebuie realizată în primele zile după naștere, pentru a fi prevenită transmiterea de la o mamă purtătoare cronică. Există și cazuri de răspuns negativ la acest vaccin, care cresc numeric odată cu înaintarea în vârstă (5%, la tineri; 30-50%, la vârstă avansată). Absența răspunsului se datorează genelor HLA, deoarece s-au identificat haplotipuri care nu răspund la vaccinul anti-HBV. S-au încercat alternative de vaccinare, printre care expresia antigenei HBs într-un vector viral, cum ar fi vaccinia sau adenovirusul (Moss și colab
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
limfoide); dificultatea recunoașterii sindromului infecției acute nespecifice; evidența rară a «refacerii spontane» după infecție; supresia reactivității imunitare; inaccesibilitatea imunologică, datorită integrării provirusului ADN în genomul gazdă; lipsa cunoștințelor de patogeneză virală HIV-1 și a corelațiilor ei cu răspunsul imun protector; absența unui model animal satisfăcător pentru infecție și boală. Problemele majore nerezolvate, în realizarea unui vaccin HIV-1 sunt următoarele: • nu se cunosc epitopii majori cu reacție încrucișată între diferitele tulpini și subgrupe de virusuri, care ar reprezenta ținte adecvate pentru răspunsul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ca un posibil mijloc imunoterapeutic. Injectarea vaccinului ADN cu gena pentru proteina învelișului a indus creșterea titrului anticorpilor specifici față de gp 120 și gp 41, atât la cimpanzeul deja infectat cu HIV-1, cât și la cel neinfectat. Rezultatele încurajatoare, alături de absența oricărei toxicități, consecutive vaccinării genetice a celei mai apropiate specii de specia umană, justifică, în opinia unor cercetători, aplicarea vaccinării genetice anti-SIDA, la om. Primele încercări în clinica umană au fost realizate cu același construct ce conține gena pentru proteina
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ale acestora. De aici a urmat etapa următoare a cercetărilor și anume identificarea acelor combinații de gene candidat dintre cele 24 care sunt esențiale, necesare și suficiente în inducția fenotipului ES. Autorii au identificat mai întâi zece factori a căror absență din rezerva de transducție a determinat ca la zece zile de la transducție să nu se formeze colonii celulare, iar a altor combinații. Cu aceste zece gene-candidat s-a realizat transducția individuală în MEF, constatându-se că, atunci când se scoate din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Virus (HSV-tk) în celulele tumorale. Aceasta reprezintă un prodrug care induce sensibilitate la medicamentul ganciclovir. HSV-tk fosforilează ganciclovirul (gcv) la forma monofosforilată gcv-P pe care kinazele celulare o convertesc în forma trifosfat - gcv-PPP care poate inhiba ADN polimeraza și în absența replicării ADN celulele tumorale mor. Retrovirusurile infectează doar celulele care se divid, ele pot infecta doar celulele tumorale, nu însă și neuronii care în mod normal nu se mai divid, și fiind blocați în G0. VPC implantate transferă gena HSV-tk
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]