2,719 matches
-
amiloidului de a forma fibrile de amiloid ține de o secvență specifică de aminoacizi. Secvența amiloidogenică este prezentă la o serie de specii care dezvoltă amiloid (om, primate și pisici, de exemplu) dar lipsește la rozătoare, explicând absența amiloidului la șoareci și șobolani (9). Deși secvența amiloidogenică este esențială pentru depunerea de amiloid, ea nu este singurul factor responsabil de amiloidoza insulară, întrucât multe persoane nu dezvoltă amiloid în cursul vieții lor (66). Gena amilinei este situată pe brațul scurt al
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
2). Ambele procese se întâlnesc la persoane vârstnice (în general, după 60 de ani). Pentru depunerea de amiloid în țesutul cerebral, importantă este prezența ApoE, care nu participă însă la realizarea depozitelor amiloidice insulare. Acest lucru a fost demonstrat pe șoarecii transgenici pentru amiloidul uman și gena ApoE (204). Apariția acestor depozite în insulele pancreatice poate fi explicată prin transformarea polipeptidului amiloidic (amilina) secretat de celulele β pancreatice într-o secvență aminoacidică particulară ce permite transformarea lor în depozite de amiloid
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
o atracție atât pentru limfocitele T cât și pentru monocite, principalele celule prezente în infiltratele insulitei în stadiile precoce ale diabetogenezei (37, 38, 116). Prezența lor nu semnifică totdeauna distrucția β-celulară, ele putând fi găsite la un procent important de șoareci NOD, care nu vor face niciodată diabet în cursul vieții. În schimb, prezența lor este aproape constantă la șoarecii care devin diabetici. Mecanismul de atac folosit de macrofage și limfocitele T, prezente în vecinătatea celulelor β pancreatice, este eliberarea citokinelor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
ale diabetogenezei (37, 38, 116). Prezența lor nu semnifică totdeauna distrucția β-celulară, ele putând fi găsite la un procent important de șoareci NOD, care nu vor face niciodată diabet în cursul vieții. În schimb, prezența lor este aproape constantă la șoarecii care devin diabetici. Mecanismul de atac folosit de macrofage și limfocitele T, prezente în vecinătatea celulelor β pancreatice, este eliberarea citokinelor proinflamatorii Il 1β, Il 12, Il 18, IFN și TNF? (116, 153). Aceste citokine induc pe suprafața celulelor β
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
T2DM poate fi găsită în capitolul ...... „Prevenția diabetului zaharat”. Dintre cele două tipuri de moarte β-celulară (necroză sau apoptoză) implicate în T1DM, mecanismul cel mai probabil este cel al apoptozei induse de citokine. Acest mecanism a fost bine documentat la șoarecii NOD și sunt indicii că el ar putea opera și în T1DM uman (57). Mecanismul apoptotic poate conduce la dispariția completă a celulelor β (apariția la suprafața membranei celulare a semnalului pro-apoptotic, dezmembrarea celulei și fragmentarea completă a resturilor celulare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
descris în pancreasul de șobolan o undă postnatală de moarte β-celulară, compensată prin neogeneza altor celule, apărute prin replicarea celulelor preexistente sau prin neogeneza din celulele precursoare. Același proces se petrece și la șobolanii diabetici (200), incluzând șobolanii BB și șoarecii NOD. În unele circumstanțe, o apoptoză „fiziologică” poate iniția un proces de autoimunitate distructivă β-celulară. Așa s-ar putea explica, de exemplu, diabetul neonatal, care prezintă o serie de particularități interesante. Ca, de exemplu, dispariția lui completă după câteva luni
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
indus de obezitate. Cele mai multe date însă susțin ideea că efectele negative induse de lipide asupra insulelor Langerhans (a celulei β în special) apar numai când există și o creștere paralelă a glucozei (teoria „gluco-lipotoxicității”) (101, 165, 166). De altfel, la șoareci UCP2 (-/-) menținuți euglicemici, dietele hiperlipidice nu se asociază cu o alterare a insulinosecreției. În schimb, aceasta apare când se adaugă creșterea glicemică. În mod fiziologic, creșterea acută a AGL conduce la stimularea insulinosecreției mediate de glucoză. Creșterea cronică a AGL
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
diabet zaharat de tip 2 cu evoluție îndelungată. Transformarea amilinei (hormon secretat de celulele β) în substanță amiloidă, depinde de o anumită secvență aminoacidică particulară, care la rozătoare, de exemplu, lipsește. În mod obișnuit acestea nu dezvoltă depozite amiloide. La șoarecii transgenici însă, la care s-a exprimat peptidul amiloidic insular uman (hIAPP), amiloidaza insulară poate fi indusă de o alimentație hiperlipidică (88). Răspunsul insulinosecretor al acestor animale scade. Celula β pancreatică se dovedește a fi un sensibil receptor al multor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
este specifică celulelor β, fiind prezenți și în celelalte tipuri celulare din insula Langerhans. Caracterul funcțional al acestor receptori, la nivelul celulelor β, a fost studiat prin înregistrarea efectului troglitazonei (un cunoscut agonist al PPAR) asupra secreției de insulină. La șoarecii ZDF (Zucker) obezi, o influență asupra insulinosecreției s-a observat numai dacă celulele β pancreatice erau suprasaturate lipidic. Totuși, la om, activarea receptorilor PPAR nu s-a dovedit a influența secreția de insulină (apreciată pe celule în cultură). Un rol
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
participa în inducerea reacțiilor lipo/glucidice β-celulare mediate de hiperglicemie ca substrat al glucolipotoxicității (104, 174, 194). Recent, Winzell și col. (209) aduce argumente solide pentru implicarea în lipotoxicitatea β-celulară a lipazei hormonsensibile. Hiperexpresia acestei enzime la sușe speciale de șoareci transgenici conduce la o alterare a secreției de insulină. Mecanismul ar fi următorul: lipaza hormon sensibilă desface acizii grași din trigliceride, constituindu-se în liganzi ai PPAR?, factori nucleari ce alterează transcripția unor gene critice. O astfel de genă poate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Mecanismul ar fi următorul: lipaza hormon sensibilă desface acizii grași din trigliceride, constituindu-se în liganzi ai PPAR?, factori nucleari ce alterează transcripția unor gene critice. O astfel de genă poate fi UCP2, care s-a găsit up-reglată în insulele șoarecilor transgenici, la care producția de ATP este scăzută. 4.6. Stresul oxidativ și celula β Celulele β pancreatice sunt foarte sensibile la stresul oxidativ, întrucât ele exprimă foarte puțin enzimele antioxidante, precum superoxid dismutaza (SOD), glutation peroxidaza (GPX) și catalaza
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de câtă energie va fi deturnată către termogeneză de către proteinele decuplante. Celulele β exprimă UCP2. Hiperexpresia experimentală a acestor proteine mitocondriale din celula β conduce la scăderea sau chiar supresia secreției de insulină stimulată de glucoză în insulele intacte. Dimpotrivă, șoarecii knockout pentru UCP2 (-/-) devin hiperinsulinici și hipoglicemici, datorită stimulării insulinosecreției de către moleculele de ATP produse în exces. Se consideră că UCP poate face parte dintr-un mecanism reglator negativ al secreției de insulină (23, 119). Proteinele decuplante pot face joncțiunea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
pot face joncțiunea între tulburarea metabolismului AGL și stresul oxidativ. Ca urmare a capacității UCP2 de a disipa forțele motive protonice, aceste proteine decuplante scad și producția radicalilor oxizi liberi. Această ipoteză este susținută de datele care arată că macrofagele șoarecilor UCP2 (-/-) produc mai mulți radicali liberi când sunt confruntați cu o infecție. Invers, proteinele decuplante sunt activate de către radicali liberi în mitocondriile celulelor MIN6. În schimb, o creștere a ROS poate duce la apoptoză (36). Hiperexpresia UCP2 poate reduce producția
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
proteinele decuplante sunt activate de către radicali liberi în mitocondriile celulelor MIN6. În schimb, o creștere a ROS poate duce la apoptoză (36). Hiperexpresia UCP2 poate reduce producția de ROS prin disiparea energiei în mediu, în cazul producției lor excesive, la șoareci hrăniți cu lipide în exces. După cum menționam mai înainte, potențialul apoptotic al lipidelor excesive poate fi mediat de formarea ceramidei (202). Legătura AGL/UCP2 este susținută de creșterea expresiei UCP2 de către AGL în câteva țesuturi. Oleatul, dar și palmitatul cresc
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
1 se exprimă în blastemul metanefrogen înainte de formarea mugurelui ureteral și este necesară pentru formarea sa; prin factorul de transcripție pe care îl produce, reglează transcripția genelor pentru factorii de creștere; alterarea acestei gene WT 1 inhibă nefrogeneza și, la șoarecii transgenici, produce agenezie renală 5. Mutațiile genei WT 1 la om produc anomalii ale dezvoltării rinichilor și organelor genitale, iar postnatal tumoră Wilms (5). 5. La aceste animale nu se dezvoltă nici gonadele, deoarece WT 1 este implicată și în
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
la om produc anomalii ale dezvoltării rinichilor și organelor genitale, iar postnatal tumoră Wilms (5). 5. La aceste animale nu se dezvoltă nici gonadele, deoarece WT 1 este implicată și în diferențierea acestor organe. Mutația unei alele PAX 2 la șoareci transgenici perturbă nefrogeneza (rinichi displazici) și produce megaureter; mutația ambelor alele blochează complet nefrogeneza. Superexprimarea genei PAX 2 la șoarecii transgenici stimulează proliferarea și produce chiști (7, 10). Factorii de creștere și receptorii lor Factorii de creștere care stimulează diferențierea
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
se dezvoltă nici gonadele, deoarece WT 1 este implicată și în diferențierea acestor organe. Mutația unei alele PAX 2 la șoareci transgenici perturbă nefrogeneza (rinichi displazici) și produce megaureter; mutația ambelor alele blochează complet nefrogeneza. Superexprimarea genei PAX 2 la șoarecii transgenici stimulează proliferarea și produce chiști (7, 10). Factorii de creștere și receptorii lor Factorii de creștere care stimulează diferențierea și morfogeneza în cursul nefrogenezei sunt: HGF/SF, GDNF, FGF2, IGF I și II, TGF-µ, PDGF 6. Ei acționează prin intermediul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
renali. Dovezi privind rolul primar al proliferării celulare în formarea chiștilor renali provin și din modelele animale care au fenotip ARPKD; gena implicată codifică o proteină cu rol în diviziunea celulară (6, 9). Gena bcl-2 inhibă în mod normal apoptoza. Șoarecii transgenici la care este blocată această genă fac polichistoză renală; încă nu se știe care este mecanismul prin care apoptoza excesivă duce la proliferarea și formarea chiștilor. Alte gene implicate în nefrogeneză în diferite sindroame genetice cu malformații renale au
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
el va regla activitatea altor gene (PAX2, IGF II, PDGF2). Expresia WT1 se face în metanefros înainte de apariția mugurelui și este necesară pentru acest proces; ea continuă însă și în etapele următoare ale diferențierii tubilor renali. Mutația genei WT1 (la șoarecii transgenici knockout) produce alterarea diferențierii metanefrosului și neapariția mugurelui ureteral; alături de factorul de transcripție WT-1, în această etapă sunt sintetizate și syndecanul (un proteoglican de suprafață celulară) și N-CAM (moleculă de adeziune a celulelor neurale). Formarea, creșterea/proliferarea și
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
mugurelui ureteral depind de expresia genelor pentru receptorii factorilor de creștere c-ret (produsul proto-oncogenei ret), met și ros la vârfurile ramificațiilor mugurelui. Ligandul receptorului ret este factorul de creștere GDNF, sintetizat foarte probabil de blastem metanefretic. Absența receptorului c-ret la șoarecii transgenici knockout produce agenezie sau disgenezie severă renală. Ligandul receptorului met este factorul de creștere HGF/SH. Un rol important în formarea mugurelui ureteral îl are și gena PAX2, care codifică sinteza unui factor de transcripție, implicat în reglarea altor
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
și agregare a celulelor stem metanefretice acționează și genele PAX-2 și PAX-8, care produc un factor de transcripție important pentru reglarea altor gene implicate în stadiul precoce al tubulogenezei (proliferare rapidă și diferențierea epiteliului renal 8); mutația genei PAX-2 la șoareci inhibă agregarea și conversia epitelială (ulterioară) a mesenchimului. Condensarea sau compactarea celulelor stem metanefretice (a doua etapă a diferențierii blastemului metanefric) în bonete de țesut metanefretic este reglată de FGF2, produs foarte probabil de mugurele ureteral (receptorii pentru FGF apar
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
compresia chiștilor asupra parenchimului normal, asociată posibil și cu fenomene inflamatorii. Mai recent a fost invocată nefroscleroza (exacerbată de hipertensiune) și apoptoza. Intervenția apoptozei (descrisă în ADPKD inițial de Woo et al., 1995) a fost confirmată 9 mai 9. La șoarecii la care se inactivează gena bcl-2 (care normal inhibă apoptoza) se formează numeroși chiști renali. Se crede că policistina intervine în controlul apoptozei, dar mecanismul de acțiune este necunoscut. Oricum, această posibilă acțiune deschide posibilitatea unor intervenții terapeutice cu agenți
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
care protejează celulele de apoptoza produsă de alterări oxidative, determină boala chistică renală. 2. Acumularea de fluide Teoretic, acumularea intrachistică de lichide poate fi produsă de obstrucția intratubulară și acumularea filtratului glomerular și/sau de secreția transepitelială 1. Experimental, la șoarecii cpk (un model animal de ARPKD), taxolul produce in vivo inhibarea progresiei chiștilor. 2. Factorii de transcripție sunt substanțe care reglează în mod normal sinteza de proteine. Primul mecanism ar putea interveni pentru chiștii care rămân conectați cu tubul din
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
se consideră că una din consecințele majore ale mutației genei PKD1 ar fi inducerea apoptozei. Procesul de apoptoză este controlat genetic, fiind stimulat sau inhibat prin acțiunea anumitor gene. Gena bcl-2 inhibă în mod normal apoptoza. Experimental, s-au realizat șoareci transgenici la care gena bcl-2 este deletată; aceste animale fac o boală polichistică renală asemănătoare cu ADPKD, fiind un veritabil model animal ce permite studiul acestei boli (1). Existența unor gene ce modulează apoptoza a generat ipoteza că unii pacienți
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
constituie un eveniment normal în nefrogeneză, atât timp cât procesul este controlat. în schimb, dereglarea supraviețuirii celulare, ca reflectare a unei incomplete maturări tisulare, poate contribui la distrucția progresivă a structurilor renale funcționale, în boala polichistică renală (30). Studiile realizate inițial pe șoareci model cpk/cpk, cu boală polichistică, au fost completate prin analiza (prin tehnici speciale: colorații cu iod propidium, hibridizări in situ, microscopie electronică) de rinichi umani polichistici; astfel, a fost evidențiată apoptoză marcată în interstițiul din jurul tubilor nedilatați distanțați de
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]