3,095 matches
-
familial NMPI au fost detectate cu o frecvență cuprinsă între 10-18%, fiind identificate mutații germinale ale genelor BRCA1 și BRCA2 (sindromul de cancer ereditar mamar și ovarian), genele HNPCC (cancerul colorectal ereditar non-polipozic), sindromul PeutzJeghers asociat cu gena STK11 și gena APC (adenomatous polyposis coli). Recent a fost descrisă o formă familială de NMPI la opt pacienți proveniți trei familii fără istoric de cancer pancreatic și fără modificări ale genelor BRCA2 și CDKN2A/p16, în care se consideră că este implicată
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
Pepsinogen C și în stroma tumorală ovarian-like Steroidogenic Acute Regulatory și Estrogen Receptor 1, ultimele fiind implicate în metabolismul estrogenilor și în steroidogeneză [36, 37]. Date recente au arătat că mutațiile genei K-RAS și pierderea alelică la nivelul cromozomului 3p25 (gena VHL) permit diagnosticul diferențial între NMC și adenomul seros microchistic pancreatic [35]. ANOMALII GENETICE ÎN ADENOCARCINOMUL DUCTAL PANCREATIC Analiza profilului genetic al ADP relevă ca și în cazul altor cancere solide o serie de anomalii ale principalelor categorii de gene
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
celulară și ale componentelor lor ocupă un loc central în cadrul tumorigenezei pancreatice. ONCOGENELE ȘI CĂILE DE SEMNALIZARE CELULARĂ K-RAS Membru al familiei RAS, K(Kirsten)-RAS (12p12.1) este considerată oncogena cu cel mai important rol în patogeneza cancerului pancreatic. Gena K-RAS codifică proteina G (189 aminoacizi) cu activitate GTP-azică, localizată pe suprafața internă a membranei celulare și cu rol esențial în semnalizarea intracelulară și în proliferarea celulară [38, 39]. Proteinele Ras se comportă ca noduri de semnalizare activate în răspunsul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
hipoxie interacțiunile paracrine dintre celulele tumorale pancreatice și cele stromale adiacente au un rol esențial în creșterea capacității tumorale invazive și metastazante prin activarea căii HGF/C-MET. GENELE SUPRESOARE TUMORALE CDKN2A/INK4A/Rb La nivelul cromozomului 9p21 este localizată gena CDKN2A (numită și INK4A) care codifică o proteină CKI numită p16INK4A . Inactivarea genei CDKN2A întâlnită în aproximativ 90% dintre cancerele pancreatice este realizată prin mai multe mecanisme:în 40% dintre carcinoamele pancreatice prin deleții homozigote;în alte 40% dintre cazuri
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
homozigote;în alte 40% dintre cazuri apare mutația intragenică cuplată cu pierderea celeilalte alele;în 15% dintre cazuri se realizează prin mecanisme epigenetice (hipermetilarea regiunii promotoare a genei) [54, 55]. Analizarea locusului care codifică proteina p16INK4A a relevat o nouă genă supresoare tumorală ARF și o organizare genomică particulară. Gena ARF este o genă sudată alternativ cu CDKN2A și codifică proteina p19ARF. Astfel, un singur locus genetic codifică două proteine care au ca ținte doi reglatori diferiți ai ciclului celular: p16INK4A
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
cuplată cu pierderea celeilalte alele;în 15% dintre cazuri se realizează prin mecanisme epigenetice (hipermetilarea regiunii promotoare a genei) [54, 55]. Analizarea locusului care codifică proteina p16INK4A a relevat o nouă genă supresoare tumorală ARF și o organizare genomică particulară. Gena ARF este o genă sudată alternativ cu CDKN2A și codifică proteina p19ARF. Astfel, un singur locus genetic codifică două proteine care au ca ținte doi reglatori diferiți ai ciclului celular: p16INK4A care inhibă proliferarea pe calea Rb prin blocarea complexelor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
alele;în 15% dintre cazuri se realizează prin mecanisme epigenetice (hipermetilarea regiunii promotoare a genei) [54, 55]. Analizarea locusului care codifică proteina p16INK4A a relevat o nouă genă supresoare tumorală ARF și o organizare genomică particulară. Gena ARF este o genă sudată alternativ cu CDKN2A și codifică proteina p19ARF. Astfel, un singur locus genetic codifică două proteine care au ca ținte doi reglatori diferiți ai ciclului celular: p16INK4A care inhibă proliferarea pe calea Rb prin blocarea complexelor Ciclină:Cdk 4/6
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
p53 prin inhibarea proteolizei dependentă de MDM2. O leziune genetică poate determina pierderea ambelor activități, ceea ce explică și frecvența crescută a delețiilor homozigote la nivelul 9p21 în aproximativ 40% dintre tumori, în care sunt incluse și cancerele pancreatice. Rolul de genă supresoare tumorală implicată în patogeneza ADP a fost demonstrat mai ales pentru gena CDKN2A, fiind descrise mutații somatice și germinale, însă acestea sunt mai rar descrise în cazul genei ARF [40]. Studii imunohistochimice au identificat o pierdere a expresiei proteinei
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
ambelor activități, ceea ce explică și frecvența crescută a delețiilor homozigote la nivelul 9p21 în aproximativ 40% dintre tumori, în care sunt incluse și cancerele pancreatice. Rolul de genă supresoare tumorală implicată în patogeneza ADP a fost demonstrat mai ales pentru gena CDKN2A, fiind descrise mutații somatice și germinale, însă acestea sunt mai rar descrise în cazul genei ARF [40]. Studii imunohistochimice au identificat o pierdere a expresiei proteinei p16INK4A în 30% dintre leziunile PanIN-1A, în 55% dintre leziunile PanIN-1B și PanIN-2
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
40]. Studii imunohistochimice au identificat o pierdere a expresiei proteinei p16INK4A în 30% dintre leziunile PanIN-1A, în 55% dintre leziunile PanIN-1B și PanIN-2, în 71% dintre PanIN-3 și în toate cazurile de ADP (100%)[55, 56]. TP53 TP53 este o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 17p, inactivată în ADP prin mutații intragenice combinate cu pierderea alelei rămase (LOH). Mutațiile genei TP53 au fost identificate în ADP cu o frecvență cuprinsă între 50-75%, similară celorlalte cancere umane, fiind raportate însă numeroase
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
au o supraviețuire redusă comparativ cu cei fără mutații, iar tumorile sunt tipic chimio-radiorezistente, astfel că TP53 este un indicator al răspunsului la tratament. În cazul leziunilor precursoare au fost identificate mutații TP53 în leziunile PanIN-2 și PanIN-3. SMAD4/DPC4 Gena SMAD4 localizată pe cromozomul 18q21.1 (locusul MADH4) a fost găsită inactivată în 55% dintre cancerele pancreatice, dintre care în 35% dintre cazuri prin deleții homozigote, iar în 20% prin mutații intragenice asociate cu pierderea alelei rămase (LOH). Prin secvențierea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
și pierderea alelelor de tip ,,sălbatic” neafectate sunt implicate în apariția polipozei familiale juvenile, un sindrom caracterizat prin numeroși polipi hamartomatoși. Pacienții cu acest sindrom prezintă un risc crescut de apariție a cancerelor de colon, stomac și pancreas [60]. BRCA2 Gena BRCA2 localizată pe cromozomul 13q12-13, împreună cu gena BRCA1 au rol în controlul recombinării omoloage și al reparării rupturilor dublu-catenare ale ADN. Studiile realizate au găsit o genă BRCA2 inactivă în aproximativ 7% dintre ADP, iar în toate cazurile una dintre
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
sunt implicate în apariția polipozei familiale juvenile, un sindrom caracterizat prin numeroși polipi hamartomatoși. Pacienții cu acest sindrom prezintă un risc crescut de apariție a cancerelor de colon, stomac și pancreas [60]. BRCA2 Gena BRCA2 localizată pe cromozomul 13q12-13, împreună cu gena BRCA1 au rol în controlul recombinării omoloage și al reparării rupturilor dublu-catenare ale ADN. Studiile realizate au găsit o genă BRCA2 inactivă în aproximativ 7% dintre ADP, iar în toate cazurile una dintre alele a fost inactivată printr-o mutație
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
risc crescut de apariție a cancerelor de colon, stomac și pancreas [60]. BRCA2 Gena BRCA2 localizată pe cromozomul 13q12-13, împreună cu gena BRCA1 au rol în controlul recombinării omoloage și al reparării rupturilor dublu-catenare ale ADN. Studiile realizate au găsit o genă BRCA2 inactivă în aproximativ 7% dintre ADP, iar în toate cazurile una dintre alele a fost inactivată printr-o mutație germinală [61, 62]. Au fost descrise și alte gene supresoare tumorale inactivate ocazional în ADP cum sunt:gena MAP2K4(MKK4
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
găsit o genă BRCA2 inactivă în aproximativ 7% dintre ADP, iar în toate cazurile una dintre alele a fost inactivată printr-o mutație germinală [61, 62]. Au fost descrise și alte gene supresoare tumorale inactivate ocazional în ADP cum sunt:gena MAP2K4(MKK4) localizată pe cromozomul 17p, inactivată prin deleții homozigote (4%), LOH și mutații intragenice;gena STK11/LKB1 localizată pe cromozomul 19p, inactivată în 5% dintre cazuri prin mutații intragenice și LOH, în alte cazuri prin deleții homozigote;genele TGFBR
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
alele a fost inactivată printr-o mutație germinală [61, 62]. Au fost descrise și alte gene supresoare tumorale inactivate ocazional în ADP cum sunt:gena MAP2K4(MKK4) localizată pe cromozomul 17p, inactivată prin deleții homozigote (4%), LOH și mutații intragenice;gena STK11/LKB1 localizată pe cromozomul 19p, inactivată în 5% dintre cazuri prin mutații intragenice și LOH, în alte cazuri prin deleții homozigote;genele TGFBR 1(ALK5) și TGFBR 2 localizate pe cromozomii 9q, respectiv 3p, sunt inactivate prin deleții homozigote
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
CANCER PANCREATIC FAMMM (Familial Atypical Multiple Mole Melanoma) Asocierea cancerului pancreatic cu melanomul familial a fost descrisă pentru prima dată în anul 1983, iar la baza acestei asocieri stau mutațiile germinale în exonul 2 al genei CDKN2A (deleția p16-Leiden), o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 9p21. Analiza statusului mutațiilor germinale CDKN2A a arătat că aceste mutații sunt prezente aproape la toți membrii familiilor cu melanom malign sau sindrom FAMMM și sunt foarte rare sau absente în cazul cancerului pancreatic familial
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
crescut de a dezvolta cancere extraintestinale, în special de ovar, col uterin, testicul, pancreas și glandă mamară. În 50% dintre familiile cu sindrom Peutz-Jeghers poate să apară un cancer pancreatic determinat de prezența mutațiilor germinale ale genei STK11/LKB1 [102]. Gena STK11/LKB1 codifică o serin-treonin kinază cu rol în reglarea creșterii celulare, metabolism și în controlul polarității celulelor epiteliale [103]. Pancreatita ereditară Pancreatita ereditară este o boală autozomal dominantă cu o penetranță estimată la 80%, care se manifestă clinic prin
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
peste 50% dintre cazuri a fost descrisă LOH la nivelul brațului scurt al cromozomului 11, iar în 25% dintre cazuri anomalii la nivelul căii de semnalizare APC/β-catenină prin mutații la nivelul genei CTNNB 1 sau prin mutații trunchiate în gena APC [119]. PANCREATOBLASTOMUL Pierderea heterozigozității (LOH) la nivelul brațului scurt al cromozomului 11p este una dintre anomaliile genetice frecvent raportată în pancreatoblastom. Pierderea afectează în special alela de proveniență maternă, aspect descris și în alte tumori embrionare care apar în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
joacă un rol cheie în procesul de depozitare a glucozei sub formă de glicogen în special postprandial. Șoarecii Glucokinază knock-out prezintă diabet neonatal sever și mortalitate perinatală ridicată. (19) La om au fost identificate peste 130 de mutații diferite în gena glucokinazei, pentru toate grupurile etnice. (17) Aceste mutații, în forma heterozigotă, determină generarea unei enzime cu o afinitate scăzută pentru glucoză și cu o capacitate catalitică scăzută. (27) Alterarea activității enzimatice (practic a biosenzorului glicemic beta celular) duce la creșterea
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
intervine în controlul expresiei genelor pentru insulină, somatostatin, glucokinază, GLUT-2, polipeptid amiloid insular (amilină), etc. (16) Șoarecii IPF-1 knock-out prezintă agenezie pancreatică și a duodenului ventral. La om, a fost descris un nou născut homozigot pentru o deleție punctiformă în gena IPF-1 (Pro63fsdelC), care prezenta diabet neonatal permanent și insuficiență pancreatică exocrină ca urmare a ageneziei pancreatice. (36,42) Aceeași deleție dar heterozigotă determină apariția MODY. (9) Alte mutații ale genei IPF-1 au fost descrise în familii din Franța, UK și
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
Creșterea acurateții biopsiilor se poate realiza prin: respectarea unui interval minim de 48 ore între momentul sfincterotomiei și al prelevării; numărul cât mai mare al biopsiilor; utilizarea PCR (reacție de polimerizare în lanț) sau a tehnicilor imunohistochimice pentru detectarea p53 (genă supresoare frecvent pierdută în carcinomul periampular) sau a mutației genei k ras. Aceste metode însă, nu sunt utilizate de rutină în practica clinică [12]. Colangiopancratografia endoscopică retrogradă (ERCP) evidențiază dilatarea CBP, căilor biliare intrahepatice și a ductului Wirsung și pune
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului () [Corola-publishinghouse/Science/92209_a_92704]
-
AMPc (Pober et al., 1978). Se presupune că fosforilarea ar avea rolul de a transmite semnale intracelulare în urma activării moleculelor prin interacțiunea cu limfocitele T. Lanțul β este reprezentat de ?2-microglobulină-o proteină de 12 kDa care este codificată de o genă non-polimorfică de pe cromozomul 15. ?2-microglobulina prezintă multe similitudini cu domeniile constante ale imunoglobulinelor și un înalt grad de omologie între diferitele specii, indicând conservarea sa evoluționistă. Există peste 20 de gene de clasa I în regiunea HLA. Trei dintre acestea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
gene atât pentru lanțurile ? cât și pentru lanțurile β (Hardy et al., 1986). Spre exemplu, pentru moleculele HLA DP, există genele HLA DPA1 și HLA DPB1, precum și genele HLA DPA2 și HLA DPB2, ultimele două nefiind însă niciodată exprimate. Gena HLA-DPA1 prezintă doar 4 variante cunoscute (DPA1*01-04) cu 20 de alele, practic marea variabilitate a tipurilor HLA DP fiind asigurată de polimorfisme la nivelul exonului 2 al genei HLA-DPB1. Pentru moleculele HLA DQ, există genele HLA DQA1 și HLA
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]
-
moleculele HLA DQ, există genele HLA DQA1 și HLA DQB1 precum și genele HLA DQA2, HLA DQB2 și HLA DQB3. Din câte se știe, genele HLA DQA2, HLA DQB2 și HLA DQB3 nu sunt niciodată exprimate (Jonsson et al., 1987). Atât gena HLA DQA1 cât și gena DQB1 prezintă numeroase alele dar cel mai polimorf locus este HLA-DQB1 cu peste 44 de alele recunoscute pînă în prezent (Dinauer et al., 2000). Polimorfismele HLA-DQB1 sunt generate aproape exclusiv la nivelul exonului 2 cu excepția
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]