1,465 matches
-
asigură un număr stabil de copii ADN HPV per celulă în epiteliul bazal. Replicarea de menținere se realizeaza în două moduri: ordonat, similar cu diviziunea ADN celular, cu dublarea numărului de copii ADN HPV la fiecare diviziune celulară și, random, replicare de mai multe ori (sute) per ciclu celular. Un alt factor important în dezvoltarea cancerelor asociate HPV îl reprezintă variantele virale care diferă prin proprietățile chimice, biologice și de patogenitate. Bazat pe variațiile în secvențele regiunilor L1, L2 și LCR
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
sunt prezente în zone izolate. CIN3 este o leziune precanceroasă care corespunde displaziei severe. Proliferarea atipică a epiteliului parabazal depășește cele două treimi inferioare ale epiteliului scuamos. Dezorganizarea arhitecturală și mitozele atipice sunt semne certe ale malignizării. PATOGENIA LEZIUNILOR MALIGNE Replicarea HPV este corelată cu procesul de diferențiere celulară, de keratinizare. Numai epiteliul bazal este susceptibil la infecție. În celulele bazale replicarea este non productivă, iar genomul viral persistă în copii puține (una per celulă) episomal. În epiteliul suprabazal replicarea este
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
două treimi inferioare ale epiteliului scuamos. Dezorganizarea arhitecturală și mitozele atipice sunt semne certe ale malignizării. PATOGENIA LEZIUNILOR MALIGNE Replicarea HPV este corelată cu procesul de diferențiere celulară, de keratinizare. Numai epiteliul bazal este susceptibil la infecție. În celulele bazale replicarea este non productivă, iar genomul viral persistă în copii puține (una per celulă) episomal. În epiteliul suprabazal replicarea este productivă și numărul de copii se amplifică. Proteinele E6 și E7 dereglează ciclul de creștere celular prin legarea și inactivarea antioncogenelor
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
MALIGNE Replicarea HPV este corelată cu procesul de diferențiere celulară, de keratinizare. Numai epiteliul bazal este susceptibil la infecție. În celulele bazale replicarea este non productivă, iar genomul viral persistă în copii puține (una per celulă) episomal. În epiteliul suprabazal replicarea este productivă și numărul de copii se amplifică. Proteinele E6 și E7 dereglează ciclul de creștere celular prin legarea și inactivarea antioncogenelor (p53 și pRb), a ciclinelor și a ciclin-dependent kinazelor. Se consideră că întotdeauna cancerele scuamoase cervicale evoluează din
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
ai cancerelor, ci mai degrabă un aspect citopatologic al infecției virale productive. Fără a fi o regulă, leziunile CIN de risc scăzut sunt adesea produse de genotipuri HPVlr, iar leziunile CIN 2/3 sunt produse de HPVhr. În infecțiile productive, replicarea virală și numărul virionilor rezultați sunt puternic cuplate cu programul de diferențiere al epiteliului infectat. Infecția HPV nu este limitată la tractul genital, putând fi extinsă la situri extragenitale. Genotipurile HPV 1, 2, 4, 26, 27, 29, 41 și 57
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
fost decelate în leziunile cutanate din epidermodisplazia veruciformă. Unele genotipuri HPV cutanate, alături de radiațile UV, sunt implicate în patogeneza timpurie a carcinoamelor celulare scuamoase cutanate. O altă formă a infecției (infecția non-permisivă) apare în cazul în care nu se produce replicarea și eliberarea virionilor progeni. Fenomenul este observat atât în straturile bazale ale țesutului scuamos cât și ale celui glandular. ADN viral persistă fie ca un element extracromozomial (episomal), fie prin integrarea în ADN-ul gazdei, ca o singură copie sau
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
ADN viral persistă fie ca un element extracromozomial (episomal), fie prin integrarea în ADN-ul gazdei, ca o singură copie sau mai multe copii repetate în tandem, în mai multe situri cromozomiale fragile. Proteinele E1 și E2 sunt necesare pentru replicarea episomală a genomului HPV în keratinocitele umane. Replicarea episomală a HPV 31 în keratinocite este controlată de nivelul E1 și E2, iar creșterea expresiei lor conduce la creșterea numărului de copii genomice HPV 31 per celulă. Într-un studiu publicat
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
episomal), fie prin integrarea în ADN-ul gazdei, ca o singură copie sau mai multe copii repetate în tandem, în mai multe situri cromozomiale fragile. Proteinele E1 și E2 sunt necesare pentru replicarea episomală a genomului HPV în keratinocitele umane. Replicarea episomală a HPV 31 în keratinocite este controlată de nivelul E1 și E2, iar creșterea expresiei lor conduce la creșterea numărului de copii genomice HPV 31 per celulă. Într-un studiu publicat online (www.genome.org), cercetători spanioli au cartografiat
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
celulele epiteliale. Infecția debutează la nivelul celulelor bazale dermice. La acest nivel se detectează numai proteinele timpurii. Proteinele tardive și asamblarea virionilor maturi, infectanți, însoțesc diferențierea (keratinizarea) celulelor dermice superficiale. Există deci o relație strânsă între diferențierea celulară și progresia replicării virale. Celulele metaplazice de la nivelul zonei de tranziție endo-exocervix sunt cele mai susceptibile. Activitatea celulelor metaplazice este crescută la pubertate și în cursul primei sarcini dar scade după menopauză. Este una din explicațiile prevalenței ridicate a infecțiilor HPV înainte de 30
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
nu asigură anularea riscului de achiziție. Odată inițiată, infecția HPV poate evolua către: vindecare (clearence-ul ADN HPV), persistență (peste 2 ani), recurență, latență sau integrare. Obișnuit, prima infecție HPV este tranzitorie, ADN HPV devenind nedectabil după 12-24 luni. Probabil că replicarea virusului în stratul bazal nu asigură o amplificare suficientă a încărcării virale. ADN HPV se replică odată cu diviziunea celulelor bazale care transmit infecția celulelor fiice în curs de diferențiere în keratinocite. Infecția nu rămâne cantonată în celulele bazale germinale încât
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
HPV (Dillner J. și colab., 1999). Răspunsul imun înnăscut influențează și răspunsul imun adaptativ care este restrâns numai la genotipul care a inițiat infecția. HPV au dezvoltat o serie de strategii care blochează răspunsul imun înăscut și asigură micronișa necesară replicării virale (Koutsky și Kiviat. 1999). De exemplu, unele proteine nonstructurale ale HPV hr inhibă acțiunea interferonului. Rezistența înăscută operează în infecții cu orice microorganism, inclusiv bacterii, levuri, virusuri, și nu presupune un contact anterior între gazdă și agentul patogen. De
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
unei importante căi nucleare de reglare a expresiei genelor: calea factorului nuclear kappa B. Genele controlate sunt implicate în inflamație, necroză și reparare celulară etc. RĂSPUNSUL IMUN DUPĂ INFECȚIA NATURALĂ Papilomavirusurile inițiază infecția în stratul bazal al epiteliului cervical iar replicarea este activă mai ales în keratinocitele în curs de diferențiere. Răspunsul imun după infecția naturală HPV este moderat sau slab și nu poate fi evidențiat la toți subiecții. Zhou J. și colab., 1991 au găsit anticorpi numai la 54%-69
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
datorată pierderii expresiei E-chaderinei (mediată de E6), ceea ce explică reducerea densității celulelor Langerhans la situl de infecție, limitând prezentarea antigenelor virale. Infecția persistentă cu HPV 16 depinde, pe de o parte, de nivelul crescut al încărcării virale ca rezultat al replicării virale, pe de altă parte de eludarea răspunsului imun. Încărcarea virală a fost considerată ca marker al infecției persistente, iar creșterea nivelului încărcării virale în lavajele pacientelor cu citologii normale a fost asociată cu un risc crescut de dezvoltare a
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
prin exprimarea proteinelor timpurii, în principal, în nucleul celulelor infectate, HPV reușesc să eludeze parțial răspunsul imun. Există o diversitate de genotipuri HPV care prezintă specificitate de specie și tropism tisular. Motivele acestei restricții a propagării virale sunt necunoscute. Oricum, replicarea ADN viral în celulele nediferențiate și ulterior formarea particulelor virale în celulele epiteliale diferențiate, reduce expunerea sistemului imun. Eșecul sistemului imun de a recunoaște progenii virali poate fi explicat și prin faptul că ciclul de viață al HPV nu este
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și deci nu induce semnale pro-inflamatorii care să activeze celulele dendritice, ci induce doar persistența în micromediul local. În afara proteinelor capsidare L1 și L2, genomul HPV codifică mai multe proteine timpurii (E1, E2, E4, E5, E6, și E7) care reglează replicarea virală și interacționează cu genomul celulei gazdă. Imortalizarea și transformarea celulelor infectate sunt asociate cu proteinele E6 și E7 ale tipurilor HPV înalt oncogene. Acestea sunt oncoproteine care interacționează cu reglarea ciclului celular, induc anomalii cromozomiale și blochează apoptoza. DIFERENȚE
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de adjuvanți. Adjuvanții aprobați și în Uniunea Europeană sunt alaunul și MF59 care scad doza necesară pentru obținerea titrurilor seroprotectoare și lărgesc și spectrul de protecție. În infecția HPV nu există viremie, conflictul virus-gazdă rezolvându-se la nivelul mucoaselor sau epidermului. Replicarea virală este intraepitelială și noncitocidă iar virionii progeni sunt eliberați odată cu descuamarea keratinocitelor superficiale, fără a veni în contact cu ganglionii locoregionali unde se edifică răspunsul imun. Altfel stau lucrurile în vaccinare. Vaccinurile HPV se administrează intramuscular iar imunogenii - VLP
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
celulele transformate cu aceste virusuri. Virionii HPV, icosaedrici, neanvelopați au dimensii mici (55 nm) și sunt termorezistenți. Genomul este ADN ds, circular și conține 8 cadre de citire. Receptorul HPV este integrina alfa 6. Situl de transcriere este în nucleu. Replicarea este trifazică: a) prima amplificare (în stratul bazal), b) replicarea de menținere și c) a 2-a replicare de amplificare în epiteliul diferențiat. Externalizarea progenilor are loc după exfolierea epiteliului scuamos. Controlul replicării implică peste 20 factori de transcriere celulari
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
dimensii mici (55 nm) și sunt termorezistenți. Genomul este ADN ds, circular și conține 8 cadre de citire. Receptorul HPV este integrina alfa 6. Situl de transcriere este în nucleu. Replicarea este trifazică: a) prima amplificare (în stratul bazal), b) replicarea de menținere și c) a 2-a replicare de amplificare în epiteliul diferențiat. Externalizarea progenilor are loc după exfolierea epiteliului scuamos. Controlul replicării implică peste 20 factori de transcriere celulari și este condiționat de diferențierea stratului bazal către keratinocite. Boli
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
este ADN ds, circular și conține 8 cadre de citire. Receptorul HPV este integrina alfa 6. Situl de transcriere este în nucleu. Replicarea este trifazică: a) prima amplificare (în stratul bazal), b) replicarea de menținere și c) a 2-a replicare de amplificare în epiteliul diferențiat. Externalizarea progenilor are loc după exfolierea epiteliului scuamos. Controlul replicării implică peste 20 factori de transcriere celulari și este condiționat de diferențierea stratului bazal către keratinocite. Boli determinate de infecția HPV: Mai multe forme de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
6. Situl de transcriere este în nucleu. Replicarea este trifazică: a) prima amplificare (în stratul bazal), b) replicarea de menținere și c) a 2-a replicare de amplificare în epiteliul diferențiat. Externalizarea progenilor are loc după exfolierea epiteliului scuamos. Controlul replicării implică peste 20 factori de transcriere celulari și este condiționat de diferențierea stratului bazal către keratinocite. Boli determinate de infecția HPV: Mai multe forme de cancere umane: carcinom squamos de col uterin, adenocarcinom cervical, carcinom anal, vulvar, vaginal, penian; CIN
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
în oncogeneză; 3 - regiunea responsabilă de sinteza proteinelor târzii (late) capsidare. Genele târzii L1 și L2 reprezintă aproximativ 40% din genom. Genomul HPV 16 are aproximativ 8000 perechi baze (bp) și codifică 8 proteine a căror funcție este fie în replicarea virală, fie în transformarea celulară: E1 - inițiază replicarea genomului HPV; E2 - reglează transcrierea și replicarea genelor HPV; E4 - pare a fi implicată în maturarea și eliberarea particulelor virale; E5 - este implicată în obstrucția mecanismelor de supresie a diviziunii celulare; E6
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
târzii (late) capsidare. Genele târzii L1 și L2 reprezintă aproximativ 40% din genom. Genomul HPV 16 are aproximativ 8000 perechi baze (bp) și codifică 8 proteine a căror funcție este fie în replicarea virală, fie în transformarea celulară: E1 - inițiază replicarea genomului HPV; E2 - reglează transcrierea și replicarea genelor HPV; E4 - pare a fi implicată în maturarea și eliberarea particulelor virale; E5 - este implicată în obstrucția mecanismelor de supresie a diviziunii celulare; E6 - contribuie la transformarea celulelor gazdă prin legarea supresorului
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
L2 reprezintă aproximativ 40% din genom. Genomul HPV 16 are aproximativ 8000 perechi baze (bp) și codifică 8 proteine a căror funcție este fie în replicarea virală, fie în transformarea celulară: E1 - inițiază replicarea genomului HPV; E2 - reglează transcrierea și replicarea genelor HPV; E4 - pare a fi implicată în maturarea și eliberarea particulelor virale; E5 - este implicată în obstrucția mecanismelor de supresie a diviziunii celulare; E6 - contribuie la transformarea celulelor gazdă prin legarea supresorului tumoral p53; E7 - induce proliferarea celulară, imortalizarea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
ale genomului papilomavirusurilor este transcrisă (Munger K., și colab., 2004). În tipurile HPV de risc crescut, transcrierea începe de la doi promotori virali: unul care inițiază în amonte de ORF E6 - codifică proteinele virale timpurii și altul exprimat înainte de a realiza replicarea productivă (Longworth M.S., și Laimins L.A., 2004). În HPV 16 și HPV 31 promotorul timpuriu este menționat ca p97, pe când în HPV18 ca p105. Odată cu inducția replicării productive, este activat promotorul târziu, care direcționează expresia de la o serie de situri
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de ORF E6 - codifică proteinele virale timpurii și altul exprimat înainte de a realiza replicarea productivă (Longworth M.S., și Laimins L.A., 2004). În HPV 16 și HPV 31 promotorul timpuriu este menționat ca p97, pe când în HPV18 ca p105. Odată cu inducția replicării productive, este activat promotorul târziu, care direcționează expresia de la o serie de situri start heterogene în jurul nucleotidelor 742 (p742) în HPV31. PREVALENȚA GENOTIPURILOR HPV LA PACIENTE FĂRĂ LEZIUNI CITOLOGICE Studiul cel mai consistent asupra prevalenței infecției HPV la femei cu
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]