3,503 matches
-
kDa), lanț care este codificat în regiunea MHC (locusurile HLA A,B,C) și este polimorfic (există mai multe variante) și un lanț ușor ? reprezentat de ?2 microglobulină - o proteină de 12 kDa codificată de o genă non-polimorfică de pe cromozomul 15. Moleculele HLA de Clasa a II-a sunt formate din două lanțuri glicoproteice legate non-covalent. Este vorba de un lanț ? de aproximativ 34 kDa și un lanț ? de 29 kDa, amândouă polimorfice și amândouă codificate de regiunea
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
II-a. Genele care codifică lanțul ? al HLA clasa I sunt reprezentate de HLA-A, B și C în timp ce lanțurile ? și ? ale HLA Clasa II sunt codificate de genele HLA DR, DQ și DP. Regiunea HLA de pe cromozomul 6p21 mai cuprinde genele TAP (Transporters associated with Antigen Processing) și LMP (Low Molecular-weight Proteins), amândouă implicate în prelucrarea antigenelor. În cadrul complexului MHC mai există un grup de gene (denumite și de clasa a III-a) care codifică proteine implicate
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
fost considerate drept factorii primari de susceptibilitate ci mai degrabă markeri care se află în “asociere disequilibrium” cu adevăratele alele predispozante din regiunea HLA. Fenomenul de asociere disequilibrium descrie existența împreună a două sau mai multor alele separate de pe același cromozom mult mai frecvent decât ar fi de așteptat potrivit geneticii mendeliene. Fenomenul apare datorită lipsei de recombinări în timpul meiozei astfel încât anumite combinații de alele (haplotipuri) se transmit/moștenesc în bloc. Fenomenul este foarte puternic în regiunea HLA, un exemplu de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
amintit că în afara tipurilor HLA DR și DQ diabetogene, există unele alele HLA care conferă protecție față de apariția T1DM. Uneori, efectul lor este dominant față de cel diabetogen al altor alele, astfel încât, la heterozigoți, prezența unui HLA protector pe unul din cromozomi anulează efectul diabetogen al unui HLA diabetogen de pe cromozomul omonim. Frecvența HLA-DR2(w15) este scăzută la subiecții diabetici caucazieni, indicând că haplotipurile DR2 sunt protectoare, anulând chiar efectul diabetogen al DR4 [89]. Protecția conferită de DR2 se asociează cu prezența
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
există unele alele HLA care conferă protecție față de apariția T1DM. Uneori, efectul lor este dominant față de cel diabetogen al altor alele, astfel încât, la heterozigoți, prezența unui HLA protector pe unul din cromozomi anulează efectul diabetogen al unui HLA diabetogen de pe cromozomul omonim. Frecvența HLA-DR2(w15) este scăzută la subiecții diabetici caucazieni, indicând că haplotipurile DR2 sunt protectoare, anulând chiar efectul diabetogen al DR4 [89]. Protecția conferită de DR2 se asociează cu prezența pe haplotipul DR2 a alelei DQB1*0602 la toate
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
DR3/DR4 [77]. Frecvența scăzută a celor mai diabetogene alele HLA DR la grupa de vârstă 0-4 ani în România ar putea constitui una din explicațiile incidenței scăzute a T1DM la această grupă de vârstă [37]. Studiul genei insulinei de pe cromozomul 11p15 ca una din principalele gene candidate pentru T1DM a început încă din anii 80. Rolul cheie al insulinei în mecanismul de apariție a diabetului zaharat și faptul că până în prezent este singurul antigen cunoscut specific celulei ? pancreatice, a
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
un grup cazuri, martori neafectați și de familii cu diabet din Franța, USA și Africa de Nord s-a dovedit că la subiecții DR4+ există o genă (grup de gene) asociate cu diabetul de tip 1 în regiunea de 19 kbp de pe cromozomul 11 care cuprinde gena insulinei și a factorului de creștere insulinic (IGF = Insulin Growth Factor) [43]. Studiile ulterioare au arătat că susceptibilitatea legată de gena insulinei nu se restrânge doar la pacienții purtători ai antigenului de risc HLA-DR4 ea fiind
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
nu se restrânge doar la pacienții purtători ai antigenului de risc HLA-DR4 ea fiind prezentă de fapt indiferent de tipul HLA al pacientului [3]. Același grup francez care a descris în 1991 asocierea genei insulinei cu T1DM restrânge zona de pe cromozomul 11 în care se află locusul de susceptibilitate la un interval de doar 4.1 kbp care cuprinde gena insulinei și regiunea VNTR (Variable Number of Tandem Repeats) asociată [48]. Ei descriu zece polimorfisme asociate diabetului zaharat în această zonă
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
mai defectuoasă” cu posibilitatea eliberării periferice a unor limfocite T mature potențial autoreactive. Prin tehnica de screen-ing al întregului genom (genome wide scan) a fost depistat un situs de asociere cu diabetul zaharat de tip 1 pe brațul lung al cromozomului 2 (2q33) care a fost desemnat ca IDDM12. De fapt studiile au localizat într-o zonă de 23 cM a cromozomului 2q31-2q35 cel puțin trei locusuri asociate diabetului (IDDM7, IDDM12, IDDM13) [13,66,71]. Gena CTLA-4 (Citotoxic T Lymphocyte associated
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
wide scan) a fost depistat un situs de asociere cu diabetul zaharat de tip 1 pe brațul lung al cromozomului 2 (2q33) care a fost desemnat ca IDDM12. De fapt studiile au localizat într-o zonă de 23 cM a cromozomului 2q31-2q35 cel puțin trei locusuri asociate diabetului (IDDM7, IDDM12, IDDM13) [13,66,71]. Gena CTLA-4 (Citotoxic T Lymphocyte associated Antigen 4) situată pe 2q33 era una din genele candidate ideale pentru diabetul de tip 1 ca boală autoimună. Astfel, molecula
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
cu alte boli autoimune cum ar fi tiroidita Hashimoto și boala Graves [2,11] ceea ce pledează pentru implicarea acestei gene în patogenia bolilor autoimune în general. Toate aceste studii au furnizat dovezi importante privind existența unui locus asociat diabetului pe cromozomul 2q33 și care cel mai probabil este reprezentat de gena CTLA-4. Totuși trebuie remarcat că asocierea nu a fost confirmată pentru toate grupurile etnice și nu există încă dovada certă a localizării IDDM12 la nivelul genei CTLA-4, fiind posibil ca
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
pe un mare număr de celule, incluzând limfocite, macrofage și celule ? pancreatice. Gena receptorului vitaminei D devine prin toate cele menționate una din genele candidate puternice pentru susceptibilitatea genetică la diabetul de tip 1. Gena VDR este localizată pe cromozomul 12q12-14, a fost complet secvențializată și prezintă numeroase polimorfisme. Dintre acestea, cel mai important este reprezentat de o tranziție A - C la joncțiunea intronului 1 și exonului 2 care crează un codon de start (ATG) cu trei codoni înainte de situsul
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
ICAM-1solubil exogen au un efect inhibitor important asupra dezvoltării diabetului autoimun la șoarecii NOD [54]. Prin toate cele de mai sus, gena care codifică ICAM-1 devine unul din candidații puternici pentru susceptibilitatea genetică față de T1DM. Gena ICAM-1 este situată pe cromozomul 19p13.3, secvența ei de nucleotide fiind complet determinată [82,85,99]. Au fost descrise trei polimorfisme simple (Single Nucleotide Polymorphisms = SNP) ale genei ICAM-1: trei substituții de nucleotide în exonii 2, 4 și 6 și care antrenează schimbarea unor
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
ICAM-1 în răspunsul imun la om și cu implicarea sa în patogeneza T1DM la șoarecii NOD, rezulatatele noastre sugerează puternic că ICAM-1 ar putea fi implicat în patogeneza T1DM la om și că unele din mutațiile din gena ICAM-1 de pe cromozomul 19p13 ar putea contribui la susceptibilitatea genetică pentru T1DM. Ulterior, asocierea nu a putut fi confirmată pe familii din Danemarca [67] și din Finlanda [64]. Totuși, având în vedere asocierea pozitivă pentru familiile din România și Sardinia precum și rolul ICAM-1
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
altfel singurii care au o mai largă recunoaștere. Primul Genome Wide Scan efectuat pentru identificarea genelor T2DM (studiu efectuat pe un lot de Mexicani-Americani, rezultate publicate în 1996) a identificat un interval de 12 cM în regiunea telomerică distală a cromozomului 2q37 care sugera existența unei gene asociate T2DM [40]. Acest locus a primit apelativul de NIDDM 1. Ulterior, regiunea de asociere a fost restrânsă treptat, ajungându-se la identificarea genei asociate cu T2DM - gena calpain 10 (CAPN10) [45]. Gena CAPN10
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
și/sau acțiunea periferică a insulinei, crescând riscul diabetogen, nu este încă complet elucidat. Date recente sugerează că variantele diabetogene ale CAPN10 ar induce insulinorezistență și nivele ridicate de acizi grași liberi [68]. Locusul NIDDM 2 a fost localizat pe cromozomul 12q24 într-un Genome Wide Scan efectuat pe familii T2DM din regiunea Botnia, Finlanda [57]. Identitatea genei predispozante de la nivelul NIDDM 2 nu este încă cunoscută. Este interesant însă că locusul se găsește în aceeași regiune a cromozomului 12 unde
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
localizat pe cromozomul 12q24 într-un Genome Wide Scan efectuat pe familii T2DM din regiunea Botnia, Finlanda [57]. Identitatea genei predispozante de la nivelul NIDDM 2 nu este încă cunoscută. Este interesant însă că locusul se găsește în aceeași regiune a cromozomului 12 unde a fost descrisă gena MODY3 (HNF-1?). Asocierea NIDDM 2 a fost confirmată pe un lot de familii T2DM din Australia [79], dar nu însă și de alte studii. Mai recent, pe un lot de familii caucaziene din SUA
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
NIDDM 2 a fost confirmată pe un lot de familii T2DM din Australia [79], dar nu însă și de alte studii. Mai recent, pe un lot de familii caucaziene din SUA, a fost descris un alt locus de asociere pe cromozomul 12q, aflat la 50 cM centromeric de NIDDM 2. [12] Toate aceste date susțin existența a cel puțin unei gene asociate T2DM pe cromozomul 12q24, identitatea și semnificația funcțională a acesteia ramânând a fi elucidate. Gene Candidate T2DM În ceea ce privește studiul
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
un lot de familii caucaziene din SUA, a fost descris un alt locus de asociere pe cromozomul 12q, aflat la 50 cM centromeric de NIDDM 2. [12] Toate aceste date susțin existența a cel puțin unei gene asociate T2DM pe cromozomul 12q24, identitatea și semnificația funcțională a acesteia ramânând a fi elucidate. Gene Candidate T2DM În ceea ce privește studiul genelor candidate, identificare lor pornește de la mecanismele etiopatogenice ale bolii. Pentru T2DM, va fi vorba de o combinație între genele asociate defectului secretor insulinic
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
diabetul de tip 2, rezultatele fiind deocamdată neconcludente. Vom prezenta în continuare câteva date privind principalele gene candidate care au fost testate până în prezent, pe diferite populații, pentru determinarea posibilei asociații cu T2DM. După cum se știe, genele sistemului HLA de pe cromozomul 6 reprezintă locusul major de susceptibilitate pentru T1DM, lucru valabil de altfel pentru majoritatea bolilor cu patogenie autoimună. Evident că T2DM nu face parte din acest grup, dar totuși unii cercetători au studiat posibila asociație a T2DM cu anumite alele
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Mai degrabă genele HLA pot fi implicate în cazul subsetului de diabet care se poate prezenta fenotipic fie ca T1DM fie ca T2DM la diferiți membri ai familiei [75]. Gena insulinei Au fost descrise unele mutații punctiforme ale genei insulinei (cromozomul 11p15) care duc la sinteza unei proteine cu activitate biologică scăzută - „Insulina Chicago”, „Insulina Wakayama”, „Insulina Los Angeles” etc [47]. Aceste tulburări, denumite și „insulinopatii” sunt totuși rare și nu pot explica decât o mică parte din cazurile de T2DM
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
unitate de rectificare a influxului de K+ - Kir 6.2 (care formează porul prorpiu-zis al canalului) și respectiv subunitatea reglatorie cu funcție de receptor pentru sulfoniluree - SUR1. Au fost descrise mai multe mutații ale genei pentru subunitatea Kir 6.2 de pe cromozomul 11p14-15. În 1997, Nestorowicz și colaboratorii descriu o mutație non-sens a genei Kir 6.2, mutație care introduce un codon de stop în poziția 12 și este codificată Y12X. Această mutație s-a dovedit a fi asociată cu hiperinsulinismul familial
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
T2DM, nu există date convingătoare privind implicarea genelor MODY în patogenia bolii. GLUT1 - Este un transportor de glucoză constitutiv dar mai bine exprimat în sistemul nervos central, eritrocite și celule endoteliale. Gena GLUT1 (de aproximativ 35 kb) se află pe cromozomul 1p31.3-35. Au fost descrise mai multe polimorfisme de tip RFLP ale genei GLUT1, cel mai studiat fiind XbaI din intronul 2, cu alelele X1 și X2 [75]. Deși a fost descrisă o asociație a alelei X1 cu T2DM (frecvență
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
susțin implicarea genei GLUT1 în suceptibilitatea T2DM. GLUT2 - Este exprimat mai ales la nivelul celulelor hepatice și ? pancreatice. La nivelul acestora din urmă, el reprezintă practic senzorul glicemic, primul element implicat în calea de reglare a insulino-secreției. Gena GLUT2 (cromozomul 3) are aproximativ 30 kb și prezintă mai multe polimorfisme. Există unele date privind asocierea unor alele ale polimorfismului TaqI cu istoricul familial de T2DM [2]. Cu toate acestea, nu există încă date convingătoare privind implicarea genei GLUT2 în susceptibilitatea
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
pentru T2DM. Glicogen sintetaza este una din enzimele cheie ale metabolismului glucidic, defectele sale fiind presupus a fi implicate în apariția insulinorezistenței iar gena care o codifică una din genele candidate importante pentru T2DM. Gena glicogen sintetazei este localizată pe cromozomul 19q13.3 și prezintă mai multe polimorfisme, mai studiat fiind unul tip RFLP: XbaI, cu alelele A1 și A2. Se pare că alelele acestui polimorfism s-ar corela cu insulinorezistența [34]. Există chiar și date mai vechi privind frecvența semnificativ
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]