2,719 matches
-
fi că la purtătorii anumitor profiluri HLA diabetogene, GAD poate determina direct apariția unui răspuns imun anti-β-celular. În sprijinul acestei ipoteze vine observația că unele clone de limfocite Ț reactive la peptide tip GAD pot induce insulița și DZ la șoarecii NOD „naivi” (Zekzer et al., 1998). O a doua ipoteză este cea a „mimetismului molecular” - și anume că un raspuns imun îndreptat inițial împotriva unui antigen non-self dar care conține secvențe ăă similare cu un antigen self poate la un
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
1997). Există unele studii privind răspunsurile imune de tip celular îndreptate împotriva antigenelor din familia PTP, atât pentru limfocitele Ț CD4(+) cât și pentru cele CD8(+). Astfel, au fost identificate răspunsuri imune Ț celulare spontane îndreptate împotriva proteinelor IA-2 la șoarecii NOD (Trembleau et al., 2000). La om, s-a arătat că limfocitele Ț CD4(+) de la 59% dintre pacienții cu DZ tip 1 nou descoperit, precum și de la rudele lor de gradul 1 care au autoanticorpi anti-β celulari pot reacționa cu peptide
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Deși prezintă omologie structurală cu subunitatea catalitica a glucozo-6-fosfatazei, proteină IGRP nu are activitate enzimatica, funcția ei nefiind încă elucidata (Lieberman și DiLorenzo, 2003). Este interesant de remarcat faptul că unele clone autoreactive de limfocite Ț CD8(+) izolate din pancreasul șoarecilor NOD din cele mai precoce faze de inițiere a procesului insulitic recunosc secvență de aminoacizi 206-214 a IGRP, sugerând că aceasta proteină ar putea reprezenta una din primele ținte ale atacului autoimun anti-β-celular (Lieberman et al., 2003). Redam pe scurt
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
moduri, incluzând activarea complementului, opsonizare, creșterea preluării antigenelor β celulare de către celulele prezentatoare de antigen, etc. (Reijonen et al., 2000). În plus, limfocitele B par a juca un rol critic în inițierea și/sau progresia diabetului zaharat, cel puțin la șoarecii NOD (Noorchashm et al., 1997). În acest caz ele par a interveni nu prin producția de autoanticorpi cât mai ales prin preluarea unor antigene β-celulare prin intermediul imunoglobulinelor de suprafață și prezentarea acestor antigene către limfocitele Ț autoreactive (Noorchashm et al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
de insulița distructiva sunt citokinele proinflamatorii produse de către macrofage: ÎL-1, ÎL-1? și TNF (Chung et al., 1997). Prin contrast, în cazul insuliței benigne, citokinele de tip 2 domină cantitativ și supresează expresia citokinelor de tip 1 (Rabinovitch 1994). Astfel, la șoarecii NOD protejați față de apariția diabetului prin administrarea de insulină oral, există un numar crescut de limfocite Th2 la nivelul insulelor pancreatice (Hancock et al., 1995). Pe langă citokinele de tip 2, si citokina de tip 3 TGF? pare a fi
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
apariția diabetului prin administrarea de insulină oral, există un numar crescut de limfocite Th2 la nivelul insulelor pancreatice (Hancock et al., 1995). Pe langă citokinele de tip 2, si citokina de tip 3 TGF? pare a fi protectoare. Astfel, la șoarecii NOD protejați față de dezvoltarea DZ prin administrarea orală a insulinei, s-a evidențiat un numar crescut de celule producătore de TGF? la nivelul zonelor de insulița (Hancock et al., 1995). În ceea ce privește expresia citokinelor la nivelul insulelor pancreatice la pacienții cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
al citokinelor asupra insulelor, acestea pot crește susceptibilitatea celulelor ?-pancreatice la distrugerea de către limfocitele Ț citotoxice CD8+ care infiltrează insulele pancreatice în leziunile de insulița (Rabinovitch, 1998). Expresia transgenică a citokinelor în celulele β. Au fost efectuate și studii pe șoareci transgenici, la care în celulele β au fost introduse genele unor diferite citokine, urmate de expresia acestora la nivelul insulelor pancreatice. Acestea au arătat că, la șoarecii în mod natural rezistenți la apariția DZ, expresia transgenică de către celulele-? a IFN?
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Expresia transgenică a citokinelor în celulele β. Au fost efectuate și studii pe șoareci transgenici, la care în celulele β au fost introduse genele unor diferite citokine, urmate de expresia acestora la nivelul insulelor pancreatice. Acestea au arătat că, la șoarecii în mod natural rezistenți la apariția DZ, expresia transgenică de către celulele-? a IFN? (Stewart et al., 1993), si IFN? (Sarvetnick et al., 1988) duce la apariția insuliței destructive și evoluție spre DZ tip 1. Expresia transgenică a TNF?, TNF? și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
ÎL-6 induce o insulița nedestructivă (Picarella et al., 1993; Campbell et al., 1994) iar expresia de ÎL-10 și TGF? determina doar apariția unor fenomene inflamatorii peri-insulare (Wogensen et al., 1993; Sanvito et al., 1995). Este important de menționat că la șoarecii NOD (în mod natural susceptibili la apariția diabetului), expresia transgenică a TNF?, ÎL-4 și ÎL-6 protejează față de apariția diabetului în timp ce expresia transgenică a ÎL-2 și ÎL-10 accelerează apariția DZ tip 1 (Rabinovitch, 1998). Ca un sumar al celor de mai
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
citokine, fie prin deletarea genei respective și crearea unor modele animale knockout, fie prin administrarea unor anticorpi monoclonali specifici care să blocheze acțiunea diferitelor citokine. Aceste studii au arătat că deficitul de ÎL-1, ÎL-2, ÎL-6, ÎL-12, TNF? și IFN? la șoarecii NOD duce la întârzierea apariției diabetului și/sau la scăderea incidentei acestuia (Hultgren et al., 1996). Similar, deleția IFN? la șobolanii BB duce la scăderea incidentei diabetului (Nicoletti et al., 1997). Interesant de notat că deleția izolată a nici uneia dintre
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
numeric și de activitate între subseturile de limfocite helper Th1 și Th2. Confirmarea obiectivă a instalării definitive și ireversibile a DZ tip 1 o reprezintă punerea în evidență a procesului de insulița. Studiile histologice ale pancreasului efectuate la modelele animale (șoarecii NOD și șobolanii BB) dar și la om - copii morți în comă diabetica inaugurală (Gepts 1965) sau, mai recent, puncție biopsica pancreatica în vivo la pacienți DZ tip 1 (Imagawa et al., 2001) - indică prezența unui număr redus de celule
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
pot difuza fie pe căi transendoteliale, fie pe căi paracelulare (intercelulare). Transportul insulinei (considerat de unii autori ca potențial mecanism de insulinorezistență periferică) se face, totuși, prin difuziune pasivă așa cum o fac toate moleculele de mărime comparabilă. De altfel, la șoarecii knockout pentru receptorii insulinici, transportul transendoteliale al insulinei nu este modificat (96). Captarea insulinei și apoi transportul ei prin celula endotelială (transcitoza) se face la nivelul invaginațiilor membranei numite caveole (79) unde sunt distribuiți și receptorii insulinici. În contrast cu ceea ce se
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
comandate, stratagemele tergiversării, fricile și lașitățile, consensul și liniștea, minciunile și imposturile, spiritul complotistic care a devenit natură umană, puterea „plaselor de păianjen” din instituții, „țarcul colectivist”, diversiunile și intoxicările, schimbarea care nu schimbă nimic, ciupercăria partidistă, caracteristicile „cursei pentru șoareci”. Volumul debutează cu un „curs scurt de istoria PCR” („Balconul rușinii”), un portret al celui care a condus țara prin șmecherii, vizite de lucru pe toate meridianele lumii și cuvântări pentru un popor care nu-i putea răspunde, pentru că „România
Psihologia servituţii voluntare by Adrian Neculau () [Corola-publishinghouse/Science/854_a_1579]
-
de ATP intracelulare, un număr redus de canale de potasiu ATP dependente închise și o inhibare a insulinosecreției stimulată de glucoză (4, 9). Pentru demonstrarea in vivo a efectului inhibitor asupra insulinosecreției al UCP2 au fost folosite modele experimentale cu șoareci knock-out cu deficiență de gene specifice codificatoare de UCP2 (UCP-/-). Celulele pancreatice ale acestora au prezentat o creștere a nivelurilor de ATP și o creștere a secreției de insulină. De asemenea, s-au constatat și valori crescute ale insulinemiei și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
insulinosensibilității, ceea ce indică faptul că lipsa expresiei UCP2 afectează primar insulinosecreția (9). 4.2. Hiperproducția de UCP2 contribuie la dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2 asociat cu obezitatea (9). Pentru evaluarea rolului UCP2 în dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2, șoarecii knock-aut (UCP2-/-) au fost încrucișați cu șoareci ob/ob (care se definesc prin mutația genei leptinei, obezitate extremă și insulinorezistență) (9). S-a constatat o creștere a nivelurilor UCP2 în celulele pancreatice ale șoarecilor ob/ob și la șoarecii care
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
UCP2 afectează primar insulinosecreția (9). 4.2. Hiperproducția de UCP2 contribuie la dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2 asociat cu obezitatea (9). Pentru evaluarea rolului UCP2 în dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2, șoarecii knock-aut (UCP2-/-) au fost încrucișați cu șoareci ob/ob (care se definesc prin mutația genei leptinei, obezitate extremă și insulinorezistență) (9). S-a constatat o creștere a nivelurilor UCP2 în celulele pancreatice ale șoarecilor ob/ob și la șoarecii care au primit dietă hiperlipidică pentru scurtă durată
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2, șoarecii knock-aut (UCP2-/-) au fost încrucișați cu șoareci ob/ob (care se definesc prin mutația genei leptinei, obezitate extremă și insulinorezistență) (9). S-a constatat o creștere a nivelurilor UCP2 în celulele pancreatice ale șoarecilor ob/ob și la șoarecii care au primit dietă hiperlipidică pentru scurtă durată (trei săptămâni). Absența proteinei nu a determinat reducerea gradului de obezitate și insulinorezistență, iar gradul de scădere a hiperglicemiei a fost consecința îmbunătățirii secreției de insulină. Obezitatea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
2, șoarecii knock-aut (UCP2-/-) au fost încrucișați cu șoareci ob/ob (care se definesc prin mutația genei leptinei, obezitate extremă și insulinorezistență) (9). S-a constatat o creștere a nivelurilor UCP2 în celulele pancreatice ale șoarecilor ob/ob și la șoarecii care au primit dietă hiperlipidică pentru scurtă durată (trei săptămâni). Absența proteinei nu a determinat reducerea gradului de obezitate și insulinorezistență, iar gradul de scădere a hiperglicemiei a fost consecința îmbunătățirii secreției de insulină. Obezitatea și insulinorezistența se asociază cu
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
altor țesuturi (figura 6) (9, 16). Creșterea activității decuplante are două consecințe importante: - scăderea producției de specii reactive de oxigen, ceea ce ar avea un efect protector împotriva stresului oxidativ; acest lucru este dovedit și de constatarea că macrofagele izolate de la șoareci cu deficiență de UCP2 generează o cantitate mai mare de specii reactive de oxigen decât macrofagele izolate de la șoarecii sălbatici (9). - scăderea ratei de sinteză a ATP din ADP, cu deprimarea insulinosecreției și diabet zaharat de tip 2 (9). Pentru
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
oxigen, ceea ce ar avea un efect protector împotriva stresului oxidativ; acest lucru este dovedit și de constatarea că macrofagele izolate de la șoareci cu deficiență de UCP2 generează o cantitate mai mare de specii reactive de oxigen decât macrofagele izolate de la șoarecii sălbatici (9). - scăderea ratei de sinteză a ATP din ADP, cu deprimarea insulinosecreției și diabet zaharat de tip 2 (9). Pentru a confirma însă rolul UCP2 în cadrul interacțiunii dintre obezitate și diabet zaharat trebuie să se clarifice mai multe probleme
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
a confirma însă rolul UCP2 în cadrul interacțiunii dintre obezitate și diabet zaharat trebuie să se clarifice mai multe probleme (9): - capacitatea acizilor grași liberi de a stimula expresia UCP2 nu este încă pe deplin demonstrată în celulele insulare provenite de la șoarecii ob/ob sau alte tipuri de șoareci obezi predispuși la diabet; - deși a fost raportat un număr important de dereglări ale genelor în insulele beta-celulare în condiții de diabet, trebuie evaluată contribuția relativă a genelor UCP2 în acest context al
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
dintre obezitate și diabet zaharat trebuie să se clarifice mai multe probleme (9): - capacitatea acizilor grași liberi de a stimula expresia UCP2 nu este încă pe deplin demonstrată în celulele insulare provenite de la șoarecii ob/ob sau alte tipuri de șoareci obezi predispuși la diabet; - deși a fost raportat un număr important de dereglări ale genelor în insulele beta-celulare în condiții de diabet, trebuie evaluată contribuția relativă a genelor UCP2 în acest context al alterărilor altor gene; - rămâne de stabilit dacă
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
patogeneza obezității (7). Astfel, există studii efectuate pe subiecți umani (18, 23) care demonstrează că nivelul ARNm specific UCP2 în grăsimea subcutanată abdominală se corelează pozitiv cu IMC, ceea ce corespunde cu creșterea expresiei genice observată în țesutul adipos alb al șoarecilor ob/ob și db/db (12, 23). Pe de altă parte, există cercetători care nu au evidențiat vreo diferență în ceea ce privește expresia UCP2 în țesutul subcutanat la obezi comparativ cu normoponderalii (19, 23). Totuși, în grăsimea omentală ARNm specific UCP2 este
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
mici de insulină (studiul DPT1 - Diabetes Prevention Trial 1) sau nicotinamidă (studiul ENDIT) (9, 10, 13, 15). Interesant de notat că recentul „Guidelines for intervention trials in subjects with newly diagnosed type 1 diabetes” (13) pornește de la constatarea făcută pe șoareci NOD, și anume că diabetul poate fi prevenit prin mijloace terapeutice, aplicate logic imediat după naștere, când diabetogeneza nu a pornit încă (2). La om, toate studiile „de prevenție” au fost aplicate mult mai târziu, în așa fel încât intervențiile
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92261_a_92756]
-
cămașă. N-am trecut de niciun gard (admițând că n-ar avea nicăieri spărturi). Cel mai înțelept (?) ar fi să dorm câteva ore și apoi să caut legătura. Telefonul mort. 26 noiembrie Mă trezește un scârțâit. Mă gândesc evident la șoareci. Dibui după pistolul-mitralieră, dar îl pun la o parte. Ar putea deteriora interiorul. Merge bine" și numai foc cu foc, după cum zic băieții de la radar. Pătrunde printr-o scândură de la 5 metri dacă deșurubezi dispozitivul de tragere detașabil. Îmi simt
by P. C. Jersild [Corola-publishinghouse/Memoirs/1092_a_2600]