361 matches
-
acestea în oncogene celulare și constituie baza dezvoltării tuturor tipurilor de cancer. Lanțul transducerii semnalelor celulare de creștere și diviziune este alcătuit din factori de creștere (1), receptori de factori de creștere (2), proteine membranare transductoare de semnale (3), fosfokinaze citoplasmatice (4) și proteine transportate din citoplasmă în nucleu (5) (după Bishop, 1982, din „Nobel Prize in Physiology and Medicine”, 1989). Cap. 19. Protooncogene, oncogene celulare, oncogene virale și tumorigeneza 326 anterior. Din această cauză, nu trebuie să ne așteptăm la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
legarea unui factor de creștere dimeric, așa cum este PDGF, care constă din două catene polipeptidice. Alți factori de creștere, precum EGF, sunt monomerici, dar legarea lor induce modificări conformaționale Imunogenetică și Oncogenetică 329 care determină dimerizarea receptorului. Interacțiunile dintre domeniile citoplasmatice ale receptorilor dimerici stimulează activitățile lor proteinkinazice. Receptorii se autofosforilează și la rândul lor, fosforilează alte substraturi. Autofosforilarea receptorului prin fosforilarea încrucișată (cross phosphorylation) a polipeptidelor adiacente joacă un rol esențial în transducția semnalului prin medierea asocierii altor molecule semnalizatoare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
alte substraturi. Autofosforilarea receptorului prin fosforilarea încrucișată (cross phosphorylation) a polipeptidelor adiacente joacă un rol esențial în transducția semnalului prin medierea asocierii altor molecule semnalizatoare cu tirozinkinazele receptoare activate. Autofosforilarea are ca rezultat fosforilarea resturilor specifice de tirozină în domeniile citoplasmatice ale receptorului. Resturile de tirozină fosforilate servesc apoi ca situsuri de legare pentru domeniile SH2 ale altor molecule semnalizatoare. Domeniile SH2 leagă în mod specific peptide care conțin fosfotirozine. Prezența domeniilor SH2 într-o varietate de molecule transductoare de semnal
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în expresia genică, rezultatul final fiind activarea proliferării celulare. Alterarea activității protooncogenelor conduce la blocarea funcției lor normale de reglare a diviziunii celulare și, în condiții specifice, la instalarea stării de transformare malignă. Protooncogena c-mos codifică pentru o proteină citoplasmatică, a cărei funcție constă în fosforilarea resturilor de treonină și serină ale proteinelor intracelulare. Identificată mai întâi în virusul sarcomului Moloney și apoi ca oncogenă activată în diferite plasmacitoame (Cooper, 1995), ea s-a dovedit a fi o protooncogenă prezentă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
lor este de a transduce semnalele mitogene. De cele mai multe ori, legarea factorului de creștere produce dimerizarea receptorului. Dimerizarea este urmată de activarea funcției kinazice intrinsece, cu autofosforilarea ulterioară a resturilor specifice de tirozină. Resturile fosforilate mediază legarea specifică a proteinelor citoplasmatice cu rol de semnalizare, care conțin două domenii de omologie cu src desemnate SH2 (acronimul derivă de la Src Homology-2). În anul 1983, Doolittle și colaboratorii săi au identificat produsul oncogenei sis, pe care l-au numit factor de creștere derivat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
patru exoni sunt nou identificați. Gena suferă splicing alternativ, generând mai multe variante de transcripte mature și de proteine (Stephen și colab., 2004). BID este proteina proapoptotică care conține doar domeniul BH3. Semnalele care activează caspaza-8 determină și clivarea formei citoplasmatice a BID (22 kDa) într-o variantă truncată -tBID (15 kDa) care este translocată în membrana mitocondrială unde exercită roluri esențiale în inducerea apoptozei. Proteina BID contribuie la inserția proteinei BAX în membrana mitocondrială externă și la deschiderea canalului VDAC
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
P 55 sau CD 120 A), CD 95 (FAS sau APO1), TRAIL (de la tumor related apoptosis-inducing ligand receptor) DR-4 și DR-5. FAS, TNFR1 și TRAIL-R/DR4 sunt capabili de a transduce un semnal apoptotic și au în comun o regiune citoplasmatică de aproximativ 80 aminoacizi, cunoscută ca domeniul morții. Mutația survenită în această zonă la nivelul FAS și TNFR1 reprimă capacitatea lor de a iniția apoptoza și de aceea este considerată a fi răspunzătoare pentru transducția semnalului apoptotic. Moleculele adaptoare precum
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
17kDa, care este implicată în menținerea stării de cașexie. Formele membranare ale lui FAS L și TNFα sunt activatorii primari ai receptorilor specifici (Suda și colab., 1997). TNFβ și regiunea extracelulară solubilă a receptorului TNF (TNF-R1) formează un complex. Porțiunea citoplasmatică a lui TNF-R1 și a altor receptori ai morții celulare conține DD-uri care oligomerizează și selectează domenii similare din proteine adaptoare, conducând la semnalizarea în aval a morții celulare programate. TNF-R1 (receptorul TNF de tip I; CD120A; P55/60
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
regiunea extracelulară, exonul șase pentru zona transmembranară, iar exonii șapte → nouă codifică pentru regiunea intracelulară (Goldsby și colab., 2003). Domeniul extracelular conține 157 aminoacizi și este bogat în resturi de cisteină, domeniul transmembranar este alcătuit din 17 aminoacizi, iar cel citoplasmatic - din 145 aminoacizi (Huang și colab., 1996). Gena Fas este al șaselea membru al familiei Tnf și de aceea a fost denumită gena Tnfrsf 6. Gena are patru situsuri polimorfe în pozițiile: -1377, -670 (regiunea promotoare), +416 (exon trei) și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
morții (DD) sunt alcătuite din repetiții lungi de 80-100 resturi, conțin diferite proteine (tabelul 30.1) și sunt implicate atât în apoptoză, cât și în semnalizarea supraviețuirii / proliferării induse de către activarea receptorilor morții. Aceste domenii se găsesc atât în proteinele citoplasmatice, cât și în cele transmembranare, incluzând membri ai suprafamiliei receptorilor TNF. Domeniile morții servesc ca module de selectare prin capacitatea lor de a heterodimeriza cu domeniile morții care aparțin unor proteine distincte, inclusiv proteinele adaptoare, precum FADD. DED este un
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
1985). Prezența condițiilor extracelulare acidice (pH 5,0-5,5), a compușilor fenolici și a monozaharidelor la locul de rănire a plantei induce direct sau indirect autofosforilarea receptorului kinazic Vir A transmembranar (Winans, 1992). Vir A activat transferă fosfatul său proteinei citoplasmatice Vir G care apoi se leagă la elementele cutiei vir de tip enhancer din promotorii operonilor vir A, vir B, vir C, vir D, vir E și vir G, intensificând transcrierea acestora (Rossi și colab., 1998). Prin acțiunea cooperantă a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la apariția T1DM a constituit unul din subiectele majore de cercetare în domeniul etiopatogeniei T1DM în ultimele decenii. ICA (Islet Cell Antibodies) au fost primii autoanticorpi descriși ca fiind asociați T1DM. Se știe că ei sunt îndreptați împotriva unor antigene citoplasmatice din celulele ? dar natura acestora nu a fost încă complet elucidată. Pot fi detectați prin imunofluorescență directă pe secțiuni de pancreas iar titrul ICA se exprimă în unități convenționale JDF (Juvenile Diabetes Foundation) - JDF Units [11]. Limita detectabilității prin
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
dintre aceștia sunt pozitivi și pentru IA-2A, ceea ce face ca utilitatea depistării anticorpilor anti IA-2? să fie limitată [60]. Anticorpii anti GAD și anti IA-2 se suprapun doar parțial peste autoreactivitatea ICA, ceea ce indică că mai există și alte antigene citoplasmatice ? celulare responsabile de autoimunitatea din DZ. Dintre acestea, mai mult studiate au fost ICA69, Carboxipeptidaza H, Gangliozidul GM2-1, Imogen 38, Glima 38, Periferina, Hsp 60 (Heat Shock Protein 60), etc. Nu se știe încă dacă antigenele descrise mai sus
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
evenimente mutaționale și non-mutaționale au fost implicate în dezvoltarea multor tumori maligne umane printre care se numără și CHC. Activarea căii Wnt se realizează prin legarea liganzilor Wnt3a de complexul receptor (Fzd/LRP 5/6). Componenta intracelulară cheie este β-catenina citoplasmatică. Activarea β-catenindependentă (canonică) determină recrutarea unei proteine citoplasmatice numită Dishevelled (Dsh) care inhibă complexul trimeric alcătuit din APC (adenomatous polyposis coli), axina 1 și GSK-3β (glycogen synthase kinase-3β), numit ,,complexul de distrugere” a cărui funcție obișnuită este de a promova
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
dezvoltarea multor tumori maligne umane printre care se numără și CHC. Activarea căii Wnt se realizează prin legarea liganzilor Wnt3a de complexul receptor (Fzd/LRP 5/6). Componenta intracelulară cheie este β-catenina citoplasmatică. Activarea β-catenindependentă (canonică) determină recrutarea unei proteine citoplasmatice numită Dishevelled (Dsh) care inhibă complexul trimeric alcătuit din APC (adenomatous polyposis coli), axina 1 și GSK-3β (glycogen synthase kinase-3β), numit ,,complexul de distrugere” a cărui funcție obișnuită este de a promova degradarea proteolitică a β-cateninei citoplasmatice. Această inhibare va
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
recrutarea unei proteine citoplasmatice numită Dishevelled (Dsh) care inhibă complexul trimeric alcătuit din APC (adenomatous polyposis coli), axina 1 și GSK-3β (glycogen synthase kinase-3β), numit ,,complexul de distrugere” a cărui funcție obișnuită este de a promova degradarea proteolitică a β-cateninei citoplasmatice. Această inhibare va determina translocarea β-cateninei în nucleu unde va interacționa cu factorii de transcripție TCF/LEF (T-cell factor/ lymphoid enhancer factor), determinând transcrierea genelor țintă ale Wnt: c-MYC, Cyclin D1 implicate în proliferarea celulară, gena anti-apoptotică Survivin, genele
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
proliferarea celulară, gena anti-apoptotică Survivin, genele proinvazive cum sunt MMP și VEGF cu rol în angiogeneză [10]. Activarea cronică a căii de semnalizare Wnt/β-catenină a fost implicată în 62% dintre CHC, iar dintre acestea 20-40% au prezentat o acumulare citoplasmatică și nucleară a β-cateninei, aceasta acumulare fiind asociată cu un risc crescut de recidivă tumorală și cu un prognostic nefavorabil [11, 12]. Au fost raportate mutații ale genelor reglatoare CTNNB 1 (exonul 3), APC și AXIN (16p), precum și ale altor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
care promovează proliferarea și supraviețuirea celulară. Gena RAS activată prin legarea factorilor de creștere EGF, IGF-1, PDGF de receptori, inițiază activarea seriată a unei cascade de kinaze. RAS activat se leagă de domeniul N-terminal al RAF, o serin-treonin kinază citoplasmatică, care la rândul ei fosforilează MEK (mitogen extracellular signal regulated kinase), o protein kinază care fosforilează reziduurile de tirozină și pe cele de serină. MEK activează la rândul ei o proteină de 42 kDa denumită inițial MAP kinază (MAPK), iar
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
IGF-2 [22]. Calea de semnalizare AKT/mTOR O altă cale de semnalizare cu rol important în hepatocarcinogeneză este AKT/mTOR care a fost găsită activată în jumătate dintre cazurile de CHC. AKT este o serin-treonin kinază care acționează ca reglator citoplasmatic pentru numeroase semnale legate de ciclul celular (Cyclin D1), supraviețuire celulară (MDM2/P53), homeostazie cardiovasculară (endothelial nitric oxide synthase) și creștere celulară (mTOR). Proteina codificată de gena supresoare tumorală PTEN este un reglator negativ al AKT. Inactivarea genei PTEN prin
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
sunt evenimente care apar în stadiile tardive ale hepatocarcinogenezei. La acestea se adaugă modificări ale localizării mTOR evidențiate prin colorații imunohistochimice în ciroză și CHC: colorația mTOR localizată predominant la nivelul membranei în ciroză, iar în CHC tipic la nivel citoplasmatic. Pozitivitatea citoplasmatică a mTOR în CHC este un factor de prognostic nefavorabil asociat cu apariția rapidă a recidivelor tumorale postrezecție hepatică și cu aspectul multinodular al tumorilor [24]. Calea de semnalizare TGF-α/EGF Calea de semnalizare TGF-α/EGF include cel
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
care apar în stadiile tardive ale hepatocarcinogenezei. La acestea se adaugă modificări ale localizării mTOR evidențiate prin colorații imunohistochimice în ciroză și CHC: colorația mTOR localizată predominant la nivelul membranei în ciroză, iar în CHC tipic la nivel citoplasmatic. Pozitivitatea citoplasmatică a mTOR în CHC este un factor de prognostic nefavorabil asociat cu apariția rapidă a recidivelor tumorale postrezecție hepatică și cu aspectul multinodular al tumorilor [24]. Calea de semnalizare TGF-α/EGF Calea de semnalizare TGF-α/EGF include cel puțin opt
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
nivel celular. Este implicată în replicarea virală, în transcripția VHB cccADN și contribuie la transformarea malignă a hepatocitelor printr-o serie de mecanisme reprezentate de modificarea expresiei unui număr mare de gene celulare, microARN-uri și lnc-ARN-uri, factori nucleari și citoplasmatici. Proteina virală HBx funcționează ca activator transcripțional pentru diferite gene virale și gene ale celulei gazdă implicate în procese celulare esențiale [158-161]. Astfel, stimulează unele căi de transducție a semnalului precum JAK/STAT (Janus kinase/signal transducers) [162], RASRAF-MAPK (Ras
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
celelalte subtipuri, care au prognostic similar cu adenocarcinoamele ductale, si la care invazia perineurala și afectarea ganglionara sunt mai frecvente [13]. IPMN sunt împărțite în funcție de nivelul atipiilor celulare. Cazurile benigne prezintă celule columnare mucinoase simple, raport scăzut nucleu-citoplasmă, mucina apicala citoplasmatica,modele difuze și fine ale cromatinei, lipsa atipiilor citologice. Cazurile de graniță benign-malign prezintă celule pseudostratificate, lipsa fuziunii micropapilelor și celule cu atipii ușoare sau moderate. Carcinomul în situ prezintă atipii celulare severe și fuziunea papilelor. PATOGENEZA Nu se cunoaște
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Nicolae Rednic () [Corola-publishinghouse/Science/92197_a_92692]
-
stromă fibroasă.Tumoră anaplastică din celule stratificate fără formare de punți intercelulare sau producție de cheratină. Aparat Golgi bine dezvoltatCelule de formă variabilă, nuclei mari, citoplasmă abundentă, granule cu miez dens și diferențiere neuroendocrină Celule rotunde cu membrane indistincte, granule citoplasmatice neurosecretorii, procese „pseudopod-like” între celulele din apropierea membranei bazale. Imuno-histochimicAc policlonali la citokeratina tip epidermal, la Ag de membrana epitelială EMA, Ag carcino-embrionar CEA și proteinele plăcii desmozomaleAc monoclonali fie la o moleculă de glicoproteină asociată membranei fie la secvența zaharică
Tratat de chirurgie vol. IV. Chirurgie toracică. by TEODOR HORVAT, ALEXANDRU NICODIN, CEZAR MOTAŞ () [Corola-publishinghouse/Science/92109_a_92604]
-
celule tumorale monomorfe, slab coezive care formează arii solide și structuri pseudopapilare. Studiile au arătat că majoritatea NPPS prezintă mutații somatice punctiforme în exonul 3 al genei CTNNB 1 care codifică β-catenina [119, 125]. Datorită acestor mutații β-catenina scapă fosforilării citoplasmatice și degradării ulterioare, este translocată în nucleu iar prin legare de factorul de transcripție TCF/LEF activează transcripția unor oncogene precum MYC și Cyclin D1 [126]. Cu toate că în alte neoplasme activarea acestei căi de semnalizare este urmată de creșterea proliferării
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]