172 matches
-
vârstnicii sunt mai protejați de hipoglicemie dacă li se administrează preparate insulinice animale, decât dacă primesc preparate umane (73). Polipragmazia, specifică vârstnicilor, este un alt factor de risc pentru hipoglicemie (unele medicamente potențând acțiunea hipoglicemiantă a sulfonilureicelor). Reducerea oricărui tratament diabetogen (ex. corticoterapie), fără o reducere corespunzătoare a tratamentului hipoglicemiant crește, de asemenea, riscul de hipoglicemie. Inițierea tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi urmată de apariția hipoglicemiilor, datorită efectului acestora de scădere a insulinorezistenței. Totodată, vârstnicii
Tratat de diabet Paulescu by Carmina Alexandru, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92225_a_92720]
-
celulară. Distrucția selectivă a celulelor β s-ar datora atacului autoimun acut. În fapt, procesul autoimun incriminat se desfășoară pe o perioadă lungă, de ordinul lunilor sau chiar al anilor. Predispoziția genetică (prezența concomitentă a defectelor de transcriere a genelor diabetogene denumite IDDM1 - genele HLA DR3/DR4, cromozomul 6, IDDM2 - gena insulinei, cromozomul 11 și IDDM12 - gena CTLA4, cromozomul 2) s-ar materializa în „scăparea” în circulația sistemică a unor clone de limfocite T autoreactive, incapabile să recunoască unele proteine β-celulare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
nevoia menținerii homeostaziei energetice a organismului. Această funcție esențială a organismului uman este în final dependentă de „suprema” celulă β pancreatică, cea mai importantă celulă implicată în diabetogeneză și una dintre cele mai rafinate celule ale corpului uman. În mecanismul diabetogen al AGL trebuie avut în vedere și polul periferic de acțiune al acestora. Faptul că scăderea medicamentoasă a AGL plasmatici (cu acid nicotinic, de exemplu), influențează atât insulinosecreția (care crește) cât și insulinorezistența periferică (care scade), sugerează existența unei relații
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
corespunzătoare. După trecerea peroadei acute, pacientul va fi inclus într-un program de evaluare minuțioasă, urmat de stabilirea algoritmului terapeutic adecvat în funcție de tipul de boală. Etapele evaluării trebuie să includă: -un istoric amănunțit privind antecedentele heredo-colaterale, cele personale cu potențial diabetogen, prezența simptomelor și durata lor, prezența afecțiunilor asociate, în special a celor legate de bolile cardiovasculare, hepatice sau renale; -o examinare fizică completă, cu accent asupra aparatului cardiovascular, a sistemului nervos periferic și a modificărilor cutanate; -un examen al fundului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92257_a_92752]
-
în poziția 57 un aminoacid neutru (alanină, valină sau serină) altul decât acidul aspartic (încărcat negativ) sunt puternic asociate cu predispoziția la T1DM [63,90,91]. Dimpotrivă prezența acidului aspartic în poziția 57 a DQ? conferă protecție. Deși tipurile HLA-DQ diabetogene sunt mai predispozante decât tipurile HLA-DR, se pare totuși că riscul maxim de apariție a diabetului de tip 1 apare la cei care conțin anumite combinații de alele DR și DQ [81]. Chiar mai mult, în ultimul timp unele studii
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
81]. Chiar mai mult, în ultimul timp unele studii au indicat rolul independent al unor alele HLA-DR, în special subtipuri DR4 care uneori pot anula efectul predispozant/protectoral unor alele HLA-DQ. Trebuie amintit că în afara tipurilor HLA DR și DQ diabetogene, există unele alele HLA care conferă protecție față de apariția T1DM. Uneori, efectul lor este dominant față de cel diabetogen al altor alele, astfel încât, la heterozigoți, prezența unui HLA protector pe unul din cromozomi anulează efectul diabetogen al unui HLA diabetogen de pe
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
special subtipuri DR4 care uneori pot anula efectul predispozant/protectoral unor alele HLA-DQ. Trebuie amintit că în afara tipurilor HLA DR și DQ diabetogene, există unele alele HLA care conferă protecție față de apariția T1DM. Uneori, efectul lor este dominant față de cel diabetogen al altor alele, astfel încât, la heterozigoți, prezența unui HLA protector pe unul din cromozomi anulează efectul diabetogen al unui HLA diabetogen de pe cromozomul omonim. Frecvența HLA-DR2(w15) este scăzută la subiecții diabetici caucazieni, indicând că haplotipurile DR2 sunt protectoare, anulând
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
tipurilor HLA DR și DQ diabetogene, există unele alele HLA care conferă protecție față de apariția T1DM. Uneori, efectul lor este dominant față de cel diabetogen al altor alele, astfel încât, la heterozigoți, prezența unui HLA protector pe unul din cromozomi anulează efectul diabetogen al unui HLA diabetogen de pe cromozomul omonim. Frecvența HLA-DR2(w15) este scăzută la subiecții diabetici caucazieni, indicând că haplotipurile DR2 sunt protectoare, anulând chiar efectul diabetogen al DR4 [89]. Protecția conferită de DR2 se asociează cu prezența pe haplotipul DR2
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
DQ diabetogene, există unele alele HLA care conferă protecție față de apariția T1DM. Uneori, efectul lor este dominant față de cel diabetogen al altor alele, astfel încât, la heterozigoți, prezența unui HLA protector pe unul din cromozomi anulează efectul diabetogen al unui HLA diabetogen de pe cromozomul omonim. Frecvența HLA-DR2(w15) este scăzută la subiecții diabetici caucazieni, indicând că haplotipurile DR2 sunt protectoare, anulând chiar efectul diabetogen al DR4 [89]. Protecția conferită de DR2 se asociează cu prezența pe haplotipul DR2 a alelei DQB1*0602
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
alele, astfel încât, la heterozigoți, prezența unui HLA protector pe unul din cromozomi anulează efectul diabetogen al unui HLA diabetogen de pe cromozomul omonim. Frecvența HLA-DR2(w15) este scăzută la subiecții diabetici caucazieni, indicând că haplotipurile DR2 sunt protectoare, anulând chiar efectul diabetogen al DR4 [89]. Protecția conferită de DR2 se asociează cu prezența pe haplotipul DR2 a alelei DQB1*0602 la toate grupurile etnice [45]. Alela HLA-DQB1*0603 (foarte asemănătoare cu DQB1*0602 de care diferă prin doar doi aminoacizi) este asociată
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
care formează punga de legare a antigenului. S-a postulat că susbstituția unui aminoacid în aceste poziții „cheie” ale moleculei HLA-DQ determină modificări conformaționale ale pungii de legare a antigenului și, în acest fel, influențează afinitatea moleulei DQ față de „peptidele diabetogene” [95]. Observația că Asp-57 DQ? intervine în formarea de legături de hidrogen și legături ionice atât cu lanțul ? prorpriu-zis cât și cu Arg-76 DR? [10] vine în sprijinul acestei teorii. Molecula HLA-DQ8 rezultă din lanțuri ? codificate de DQA1
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
ionice atât cu lanțul ? prorpriu-zis cât și cu Arg-76 DR? [10] vine în sprijinul acestei teorii. Molecula HLA-DQ8 rezultă din lanțuri ? codificate de DQA1*0301 și ? codificate de DQB1*0302 , alele care sunt prezente pe cel mai diabetogen haplotip (DQ8-DR4). Datorită prezenței non-Asp-57 și Arg-52 la nivelul pungii de legare a antigenului, molecula HLA-DQ8 poate fi considerată ca o moleculă MHC de clasa a II-a „instabilă”. Este posibil ca la un subiect DQ8+ limfocitele T potențial autoreactive
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
autoreactive vor putea recunoaște în periferie complexe antigen-HLA-DQ8 de care nu s-au legat niciodată în timus. Complexele „instabile”, „de mică afinitate” HLA-DQ8 - antigen au șanse mai mari să se formeze în periferie fie datorită numărului mai mare de peptide „diabetogene” fie datorită prezenței unor antigene de afinitate mai mare sau altor factori locali. Aceste diferențe de prezentare a antigenelor înte timus și țesuturile periferice vor determina în final activarea unor limfocite T selectate pozitiv tocmai datorită capacității lor de a
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
țesuturile periferice vor determina în final activarea unor limfocite T selectate pozitiv tocmai datorită capacității lor de a se lega de complexul peptid - HLA-DQ8 doar în cazul unor antigene de mare afinitate, cum ar putea fi teoretic unele din peptidele „diabetogene”. Procesele de selecție pozitivă și negativă pot explica de asmenea fenomenul de „rezistență genetică” la T1DM. Astfel, la multe populații, alela DQB1*0602 este foarte rar prezentă la pacienții diabetici [76] ceea ce sugerează că molecula HLA-DQ6 codificată de această alelă
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
multe populații, alela DQB1*0602 este foarte rar prezentă la pacienții diabetici [76] ceea ce sugerează că molecula HLA-DQ6 codificată de această alelă ar juca un rol protector. O explicație la nivel molecular ar putea fi că în timpul maturării timice, peptidele diabetogene s-ar lega preferențial de moleculele HLA-DQ6 de pe celulele stromale timice datorită afinității mai mari a acestui antigen față de alte antigene HLA. Ca urmare se vor forma mai ușor complexe HLA-DQ6 - peptid diabetogen/CD4 - TCR. Aceasta ar putea duce la
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
putea fi că în timpul maturării timice, peptidele diabetogene s-ar lega preferențial de moleculele HLA-DQ6 de pe celulele stromale timice datorită afinității mai mari a acestui antigen față de alte antigene HLA. Ca urmare se vor forma mai ușor complexe HLA-DQ6 - peptid diabetogen/CD4 - TCR. Aceasta ar putea duce la creșterea selecției negative a potențialelor linii de limfocite T autoreactive împotriva peptidelor diabetogene. Astfel, subiecții ce au alela DQB1*0602 ar putea elimina în cursul maturării timice aceste linii de limfocite T periculoase
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
afinității mai mari a acestui antigen față de alte antigene HLA. Ca urmare se vor forma mai ușor complexe HLA-DQ6 - peptid diabetogen/CD4 - TCR. Aceasta ar putea duce la creșterea selecției negative a potențialelor linii de limfocite T autoreactive împotriva peptidelor diabetogene. Astfel, subiecții ce au alela DQB1*0602 ar putea elimina în cursul maturării timice aceste linii de limfocite T periculoase cu rezultatul final de protecție împotriva apariției diabetului de tip 1 [27]. În final trebuie să menționăm că efectul oricăror
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
au alela DQB1*0602 ar putea elimina în cursul maturării timice aceste linii de limfocite T periculoase cu rezultatul final de protecție împotriva apariției diabetului de tip 1 [27]. În final trebuie să menționăm că efectul oricăror alele HLA, atât diabetogene cât și protectoare nu este absolut, prezența lor nefiind nici necesară și nici suficientă pentru apariția (respectiv absența) bolii. În perioada 1997 - 1999, în colaborare cu Centrul de Genetică Diabetologică din cadrul Wellcome Trust Center for Human Genetics, Oxford University (Prof.
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
HLA (în afară de genele HLA DR și DQ) sunt implicați în susceptibilitatea genetică pentru T1DM în populația din România [34]. Am confirmat puternica asociere a alelelor HLA DR3 și DR4 cu T1DM și pentru populația românească [35]. Ca o particularitate rolul diabetogen al HLA DR4 pare să fie mai puternic decât cel al HLA DR3. Frecvența subiecților diabetici DRX/DRX (care nu prezintă nici una din alelele HLA DR diabetogene) este la pacienții T1DM din România mai mare de 10%, comparativ cu sub
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
și DR4 cu T1DM și pentru populația românească [35]. Ca o particularitate rolul diabetogen al HLA DR4 pare să fie mai puternic decât cel al HLA DR3. Frecvența subiecților diabetici DRX/DRX (care nu prezintă nici una din alelele HLA DR diabetogene) este la pacienții T1DM din România mai mare de 10%, comparativ cu sub 5% pentru toate populațiile caucaziene studiate până în prezent. Datele sugerează că, în populația românească, contribuția alelelor HLA DR3 și DR4 la predispoziția genetică pentru T1DM ar fi
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
debut al DZ înainte de vârsta de 5 ani (17.4%), mai ales prin comparație cu cea înregistrată în țările cu incidență mare a DZ, unde aproximativ 50% dintre acești copii prezintă haplotipul DR3/DR4 [77]. Frecvența scăzută a celor mai diabetogene alele HLA DR la grupa de vârstă 0-4 ani în România ar putea constitui una din explicațiile incidenței scăzute a T1DM la această grupă de vârstă [37]. Studiul genei insulinei de pe cromozomul 11p15 ca una din principalele gene candidate pentru
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
alelă de clasa I protectoare. Există de asemenea un grup de alele de clasa a III-a “superprotectoare”, prezente doar la 6.25% dintre pacienții diabetici [8]. Efectul protectiv al alelelor de clasa a III-a este dominant față de efectul diabetogen al alelelor de clasa I. Astfel, copiii care moștenesc o singură alelă de clasa III de la părinți prezintă o reducere cu 60% a riscului de a dezvolta diabet de tip 1. Pe de altă parte, alelele de clasa a III
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
presupus a fi adevăratul IDDM2), putem trage concluzia că și pentru populația din România am dovedit rolul IDDM2 în susceptibilitatea genetică pentru T1DM [37]. Chiar mai mult, în lotul analizat asocierea a fost aproape la fel de puternică cu a celor mai diabetogene alele HLA-DQB1 [41]. Observațiile inițiale (familii din Franța, USA și Canada) au sugerat o transmitere preferențială a alelelor INS-VNTR diabetogene de la tată [7,43,74] ceea ce ar fi putut constitui parțial explicația observației empirice că diabetul de tip 1 se
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
genetică pentru T1DM [37]. Chiar mai mult, în lotul analizat asocierea a fost aproape la fel de puternică cu a celor mai diabetogene alele HLA-DQB1 [41]. Observațiile inițiale (familii din Franța, USA și Canada) au sugerat o transmitere preferențială a alelelor INS-VNTR diabetogene de la tată [7,43,74] ceea ce ar fi putut constitui parțial explicația observației empirice că diabetul de tip 1 se transmite mai rar de la mamele diabetice în comparație cu tații diabetici. Ulterior, date pe familii din UK, Danemarca și Sardinia au arătat
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
74] ceea ce ar fi putut constitui parțial explicația observației empirice că diabetul de tip 1 se transmite mai rar de la mamele diabetice în comparație cu tații diabetici. Ulterior, date pe familii din UK, Danemarca și Sardinia au arătat dimpotrivă că alelele VNTR diabetogene se transmit în special de la mamă, fenomen chiar semnificativ statistic pentru familiile UK [8]. Și în România, transmiterea alelelor INS-VNTR la copiii diabetici este mai puternică de la mamă [37]. Mai multe studii au sugerat că INS-VNTR poate avea un rol
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]