408 matches
-
invers proporțională cu receptorii hormonali susține faptul că HER2/neu este un marker care reflectă o diferențiere celulară redusă, un fenotip tumoral agresiv, cu sensibilitate redusă la mecanismele de control celular. Aspectele menționate determină o capacitate de invazie și de metastazare crescută, creșterea rezistenței la chimioterapie sau hormonoterapie. Cunoașterea status-ului c-erbB-2 poate fi utilă în stabilirea terapiei deoarece există evidențe clare că tumorile c-erbB 2 pozitive prezintă un răspuns scăzut la terapia hormonală [470,473]. Discuții Amplificarea oncogenei c-erbB-2
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
apar precoce în perioada transformării maligne, ca și amplificarea oncogenelor [239]. Studiul demostrează o corelație semnificativă între amplificarea c-erbB 2 și prezența metastazelor ganglionare, sugerând o posibilă implicare a proteinei p185 în procesul de invazie și în cel de metastazare. Procesul de metastazare este foarte complex, având la bază interacțiuni între celulele tumorale (cu fenotip metastazant) și gazdă. Fenotipul metastazant este caracterizat printr-o motilitate crescută, posibilitatea de a degrada membrana bazală, de a invada țesuturile, de a crește în
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
perioada transformării maligne, ca și amplificarea oncogenelor [239]. Studiul demostrează o corelație semnificativă între amplificarea c-erbB 2 și prezența metastazelor ganglionare, sugerând o posibilă implicare a proteinei p185 în procesul de invazie și în cel de metastazare. Procesul de metastazare este foarte complex, având la bază interacțiuni între celulele tumorale (cu fenotip metastazant) și gazdă. Fenotipul metastazant este caracterizat printr-o motilitate crescută, posibilitatea de a degrada membrana bazală, de a invada țesuturile, de a crește în noua localizare. Amplificarea
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
în plus în diagnosticul și monitorizarea afecțiunii. Istoria naturală a cancerului mamar este caracterizată de o perioadă îndelungată de evoluție și de o accentuată heterogeneitate tumorală. Aceste favorizează mutații clonale și evoluții diverse sub aspectul creșterii tumorale, a capacității de metastazare și a sensibilității la agenții citotoxici. Tratamentul multimodal al acestei leziuni tinde să se adreseze specific diferitelor tipuri de tumori mamare, în funcție de agresivitatea acestora . Stabilirea protocolului terapeutic în fiecare caz în parte, precizarea tipurilor de agenți terapeutici utilizați, înlocuirea sau
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
puțin frecevente Carcinomul lobular infiltrativ reprezintă 14% din carcinoamele invazive [414]. Leziunea este insuficient delimitată, cu tendință la multifocalitate și bilateralitate, fără calcificări. Frecvența invaziei ganglionare este de 32%. Histologic se asociază componente ale altor tipuri (tubular, solid, trabecular, alveolar). Metastazarea apare frecvent în: SNC, intestin, stomac, uter, ovare. Formele pure au un prognostic mai bun. Carcinomul adenoid chistic reprezintă mai puțon de 0,1% din carcinoamele mamare. Prezintă o structură asemănătoare celei a tumorilor derivate din glandele salivare. GRADUL NUCLEAR
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
E și nu numai relația dintre hormon și receptorul său. Receptorii progesteronici prezintă valoare prognostică și pentru pacientele cu ganglioni axilari invadați. În cazul tumorilor cu grad redus de diferențiere, prezența PgR se asociază cu o probabilitate mai mică de metastazare. Valoarea prognostică a PgR este scăzută la pacientele fără adenopatie axilară. Studiul receptorului progesteronic, a cărui sinteză în liniile de cultură de celule canceroase mamare este estrogen indusă, este un martor al funcționalității ER. Faptul că peste 20% din tumorile
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
cu răspuns scăzut la terapia endocrină . În cele mai multe tumori există o relație între EGFR și ER . TGFβ cuprinde un grup de proteine reglatoare multifuncționale ce au efecte în multe procese de mare importanță în cancerul mamar . Acestea includ proliferarea, diferențierea, metastazarea, stimularea formării matricei extracelulare, angiogeneza și funcțiile imune. Din unele studii rezultă că exprimarea TGFβ de către carcinoamele mamare este asociată cu elemente de prognostic sever . Există diferențe în exprimarea proteinei TGFβ 1 , detectate prin imuno-histochimie, între carcinoamele in situ și
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
IGF-I. Ambele categorii de receptori au fost evidențiate în cancerele mamare dar IGF-IR a fost amplificat doar sporadic în tumorile umane. Pacientele cu un număr crescut de astfel de receptori au o rată de supraviețuire scăzută. ADEZIVITATE CELULARĂ, INVAZIE, METASTAZARE E-caderina E-caderina joacă un rol crucial în inițierea și menținerea contactelor intercelulare și este un membru al familiei de adeziune Ca-dependente [237,238]. A fost stabilită o relație între scăderea stabilității membranare și metastazele ganglionare [33]. De asemenea, există o
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
și este un membru al familiei de adeziune Ca-dependente [237,238]. A fost stabilită o relație între scăderea stabilității membranare și metastazele ganglionare [33]. De asemenea, există o asociere semnificativă între reactivitatea citoplasmatică pentru E caderină în celulele tumorale și metastazarea ganglionară [224,225,265,309,331]. Controlul exercitat de E-caderină în carcinomul mamar este complex și alterări ale lanțului ce cuprinde semnalul membranar și expresia E-caderinei poate fi cheia rolului său în invazie [32,227,231,262,374]. Integrinele sunt
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
β legate non-covalent care realizează o legătură transmembranară între citoschelet și proteine specifice extracelulare [215,224,349,350]. Includ receptorul pentru colagen, laminina și fibronectina. Proteazele Enzimele proteolitice ce degradează matricea extracelulară pot juca un rol important în invazie și metastazare. Proteazele pot fi clasificate în 3 grupe: aspartil (ce include catepsina D), serine (activatorul plasminogenului) și metalo-dependente (metaloproteinaze și stromelizine). Activatorii plasminogenului Sunt descrise 2 forme: uPA și tPA, care activează plasmina. uPA participă la remodelarea tisulară în condiții normale
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
care să aibă la bază inhibarea proliferării vasculare [35,393]. Procesul de angiogeneză a fost apreciat și cu ajutorul unor antigene endoteliale specifice (factorul VIII). Cantitatea și densitatea elementelor de microvascularizație au arătat o corelație semnificativă cu un risc crescut al metastazării [195,254. Cazurile cu ganglioni axilari pozitivi prezintă o vascularizație intensă [254]. Angiogeneza este un proces influențat de eicosanoizi. Minocyclina este o tetraciclină care inhibă colagenaza de tip IV și acțiunea acidului linoleic și ar putea reprezenta o soluție pentru
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
asociază semnificativ și cu alți factori de prognostic nefavorabil (absența ER, aneuploidia). Una din formele mutante ale genei p53 poate fi transmisă ereditar în cazul sindromului Li Fraumeni. Gena nm23 este localizată pe cromosomul 17q21 și determină suprimarea capacității de metastazare a celulelor mamare canceroase [244]. Gena PTEN prezintă adesea forme mutante în tumorile primare, dar rata scăzută de mutații somatice PTEN în cancerul glandei mamare a dus la discuții privind rolul său supresor [347]. Mutațiile PTEN în liniile germinale în
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
agravează pe cele inițiale, le amplifică și favorizează instabilitatea genetică, progresia și heterogeneitatea tumorală. Aberațiile în expresia genelor va duce și la modificarea expresiei moleculelor de suprafață, favorizând astfel progresia tumorală spre o malignitate crescândă, caracterizată prin neoangiogeneză, invazie și metastazare. Faza de promoție corespunde unor mecanisme epigenetice care, nu în mod permanent, alterează transducția semnalului, expresia genelor și diferențierea celulară, cu efect de stimulare a proliferării și de favorizare a expansiunii clonale a celulelor mutate sau inițiate [353]. Celulele inițiate
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
sau mutagenă, dar, în asociere cu agenți carcinogeni, prezintă efect sinergic Reprezentarea schematică a procesului de cancerogeneză. Se remarcă o succesiune de etape, având ca punct de plecare alterările genetice la nivel celular, punctul final fiind reprezentat de invazie și metastazare. O categorie foarte importantă de promotori este reprezentată de factorii endogeni, majoritatea cu structură steroidică sau polipeptidică [353]. Dintre hormonii steroidieni cu acțiune cancerigenă in vivo cei mai importanți sunt estrogenii. Ei interacționează specific cu un receptor proteic din celula
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
progresia celulei neoplazice în celula malignă. Acest proces are loc continuu, fie până la eradicarea bolii printr-un tratament eficient, fie până la moartea gazdei. Se caracterizează prin modificări ale materialului genetic ce corespund fenotipului malign: ritm rapid de proliferare, invazivitate și metastazare, la care se adaugă modificări biochimice și morfologice caracteristice. Esențială rămâne însă extraordinara instabilitate a cariotipului, care conferă tumorii capacitatea de a găsi modalități adecvate de răspuns la cele mai variate constrângeri naturale sau terapeutice cu care se confruntă în
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
cele mai variate constrângeri naturale sau terapeutice cu care se confruntă în cazul evoluției sale [159]. Celula tumorală, odată apărută, determină prin diviziuni succesive apariția unei clone celulare. Proliferarea continuă a celulelor nu duce prin ea însăși la invazie și metastazare. Pentru a realiza cele două etape, celula tumorală trebuie să capete o serie de proprietăți: desprinderea din tumora inițială și depășirea barierelor tisulare, pătrunderea în curentul circulator, extravazarea, fixarea și proliferarea în alte structuri decât cele de origine. Dobândirea acestui
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
o rată ridicată a apoptozei (7%) față de tumorile vascularizate (2%) [50]. Stabilirea legăturilor vasculare (faza roșie a neoplaziei) corespunde unei transformări calitative a tumorii, moment în care capacitatea de proliferare este dublată de dezvoltarea potențialului de invazie locală și de metastazare la distanță. Celulele endoteliale ale vaselor gazdei sunt inițial stimulate să degradeze membrana bazală a endoteliului, apoi să migreze în stroma perivasculară și să formeze mugurele vascular. Acesta se extinde și ia o formă tubulară, din care se va dezvolta
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
celor ce au loc în invazia locală [339]. Factorii reglatori cu rol stimulator în angiogeneză sunt prosta glandinele, nicotinamida, βFGF, angiogenina, PD EGF și VPF/ VEGF. Acești factori au posibilitatea de a induce motilitatea, proteoliza și proliferarea celulară (fenomene caracteristice metastazării) și pot acționa ca și enzime (angiogenina, PD-EGF) [405]. Receptorii pentru VPF/ VEGF pot fi induși de TGFβ dar cel mai frecvent sunt activați de hipoxia locală. În tumorile voluminoase, prin compresiunea vasculară, apare hipoxia în zonele de ischemie tranzitorie
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
sulfat) sau circulanți (factorul plachetar 4, PL4), trombospondin, inhibitorii tisulari ai metaloproteinazelor (TIMP), α-IFN, etc. Invazia reprezintă extinderea celulelor tumorale în afara limitelor anatomice ale țesutului de origine, ea constituind prima etapă (de fapt etapa cheie) a unui alt proces complex, metastazarea, care reprezintă diseminarea celulelor de la nivelul unui neoplasm primar spre situsuri la distanță și creșterea lor la aceste nivele, contribuind la moartea celor mai mulți dintre pacienți. În abordarea problemei metastazării se au în vedere următoarele elemente: neoplasmele sunt heterogene din punct
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
prima etapă (de fapt etapa cheie) a unui alt proces complex, metastazarea, care reprezintă diseminarea celulelor de la nivelul unui neoplasm primar spre situsuri la distanță și creșterea lor la aceste nivele, contribuind la moartea celor mai mulți dintre pacienți. În abordarea problemei metastazării se au în vedere următoarele elemente: neoplasmele sunt heterogene din punct de vedere al proprietăților biologice și metastatice. procesul metastazării nu este întâmplător; el constă într-o serie de etape secvențiale. Celulele tumorale trebuie să supraviețuiască și să parcurgă toate
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
primar spre situsuri la distanță și creșterea lor la aceste nivele, contribuind la moartea celor mai mulți dintre pacienți. În abordarea problemei metastazării se au în vedere următoarele elemente: neoplasmele sunt heterogene din punct de vedere al proprietăților biologice și metastatice. procesul metastazării nu este întâmplător; el constă într-o serie de etape secvențiale. Celulele tumorale trebuie să supraviețuiască și să parcurgă toate aceste etape: invazia, embolizarea, supraviețuirea în circulație, oprirea în patul capilar la distanță, extravazarea și multiplicarea în parenchimul organului de
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
având caracteristici morfologice, funcționale și moleculare care-i conferă fenotip invaziv [102]. Celulele endoteliale eliberează factori de creștere. Celulele tumorale eliberează proteine angiogene și inhibă acțiunea factorilor ant-iangiogeni. Capilarele proliferează; tumora continuă să crească. Expansiunea tumorală continuă, apărând invazia și metastazarea. Expresia fenotipului invaziv este un proces activ, ce nu trebuie considerat o simplă deficiență funcțională, corelându-se și susținând conceptul de dinamică a heterogeneității tumorale, posibilitatea de manipulare în sensul reversibilității fenotipului invaziv fiind demonstrată experimental. Invazia locală este rezultatul unor
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
capătă un rol de filtru macromolecular selectiv, cu reglarea schimburilor dintre celulă și mediul interstițial [29]. Interacțiunea dintre celule și matricea extracelulară creează condiții optime de creștere, diferențiere și organizare tisulară a celulelor, prin controlul proliferării celulare [65]. Procesul de metastazare debutează cu desprinderea celulelor din tumora primară și se încheie cu stabilirea unor depozite proliferative în organe situate la distanță. În acest proces au loc o serie de interacțiuni de adezivitate între celulele tumorale și celulele normale sau cu matricea
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
retracția celulelor endoteliale, cu expunerea membranei bazale. Celulele metastatice se fixează pe membrana bazală și apoi o străbat, trecând în matricea extracelulară a organului țintă și încheind ciclul de formare a tumorilor secundare [159]. Receptorii care mediază acest proces al metastazării aparțin mai multor familii și au diferite roluri: structural (de menținere a structurii țesuturilor și de ancorare a lor de membrane bazale), în morfogeneză, coagulare, transmiterea diverselor semnale între celule, circulația limfocitelor (fenomenul de „homing”, orientarea limfocitelor T și NK
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]
-
reprezintă un important element de prognostic [18,329]. Proteinele cu activitate inhibitorie a proteinazelor, cum sunt inhibitorii tisulari ai metaloproteinazelor (TIMP-Tissue Inhibitor Metallo Proteinases) sau inhibitorul activatorului plasminogenului (PAI - Plasminogen Activator Inhibitor) pot funcționa ca proteine cu rol supresor asupra metastazării [222,24,126,381]. 3. Locomoția celulelor tumorale prin regiunea matricei, modificată în urma proteolizei, se realizează prin aderări și detașări succesive față de celulele învecinate sau față de matrice, rezultând tracțiuni sau propulsări. În procesul de migrare intervin ca receptori integrinele, moleculele
CANCERUL GLANDEI MAMARE BIOLOGIE MOLECULARĂ ŞI MARKERITUMORALI Volumul 2 by Emil ANTON, Nicolae IOANID () [Corola-publishinghouse/Science/422_a_768]