545 matches
-
lui Bcl-2. Splicing-ul alternativ al lui bcl-X poate astfel juca un rol determinant în apoptoza din anumite țesuturi, cum ar fi sistemul nervos și timusul. Interesant apare faptul că bcl-2 de la om poate funcționa la C. elegans, suplinind deficiența unor mutante ced-9, ceea ce indică faptul că mecanismul de apoptoză reglat de bcl-2 a fost conservat în filogenie, de la nematode la om. Capitolul 19 PROTOONCOGENE, ONCOGENE CELULARE, ONCOGENE VIRALE ȘI TUMORIGENEZA Studiile moderne au confirmat presupunerea enunțată de biologii clasici potrivit căreia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
evidențiată în experiențe de microinjectare, în care introducerea proteinei RAS în celulele cultivate a indus proliferarea celulară, în absența stimulării cu factor de creștere. Inhibiția activității proteinei RAS endogene, fie prin microinjectarea anticorpilor monoclonali anti-RAS, fie prin expresia unei gene mutante ras, dominant negative, blochează proliferarea celulară, ca răspuns la o varietate de factori de creștere mitogenici. Cercetările au dovedit că produsul genei ras reprezintă elementul central al căilor de semnalizare mitogene. Gena h-ras aparține familiei ras, toți membrii acestei familii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
oncogenă de origine celulară se numesc virusuri transductoare. Oncogenele retrovirusurilor au fost preluate din ADN celular, în cursul evoluției relației retrovirus-celulă gazdă. Prima dovadă a prezenței unei gene cu capacitate transformantă, din genomul VSR a fost adusă de identificarea unei mutante a acestui virus, deficientă în transformare. Tipul sălbatic (normal) de VSR are o oncogenă (v-onc) cu efect transformant asupra celulei gazdă, desemnată v-src. Oncogena virală v-src deține informația genetică pentru sinteza proteinkinazei p60, a cărei activitate specifică este aceea de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sălbatic (normal) de VSR are o oncogenă (v-onc) cu efect transformant asupra celulei gazdă, desemnată v-src. Oncogena virală v-src deține informația genetică pentru sinteza proteinkinazei p60, a cărei activitate specifică este aceea de a fosforila resturile tirozină din alte proteine. Mutanta virală defectivă în capacitatea de transformare a fost desemnată td și se prezintă în mai multe subtipuri, dintre care unele prezintă deleții extinse la nivelul secvenței oncogenei v-src. Utilizarea probelor cADN marcate a permis izolarea din forma normală a VSR
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genei p53 - o proteină nucleară de 53 kDa desemnată P53 și găsită în asociere cu antigena T a virusului SV40. Gena tp53 care codifică pentru această proteină a fost considerată ca o genă cu efect preponderent transformant, adică o protooncogenă mutantă, de unde și prefixul t. În celulele normale, nivelul cantitativ foarte scăzut al acestei proteine a generat dificultatea identificării sale. În celulele transformate, ca și în celulele supuse iradierii, cantitatea proteinei P53 crește substanțial, ceea ce a permis izolarea, purificarea și caracterizarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
anumită secvență dintr-un ADN heterolog, adică din altă genă, nelincată cu gena codificatoare. Rezultă că proteina P53 are rolul de a se lega la ADN, cu specificitate de secvență. Ea activează transcrierea genelor implicate în reglarea proliferării celulare. Proteinele mutante P53 sunt deficiente în activarea transcrierii acestor gene. Activitatea proteinei P53 normale este blocată după legarea cu antigena T de SV40, cu antigena E1B, de adenovirus, și cu antigena E6 a virusului papiloma uman, precum și proteina codificată de oncogena celulară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
precum și proteina codificată de oncogena celulară mdm-2, toate acestea anulând funcția de supresor tumoral a proteinei P53. S-a constatat existența unei corelații clare între abundența proteinei P53 și activitatea tumorigenă a virusului SV40. Celulele neinfectate sau celulele infectate cu mutante neoncogene ale virusului nu acumulează cantități mari ale proteinei P53. În celulele transformate cu o mutantă de SV40 care codifică o antigenă T termosensibilă, incubarea celulelor la temperatură nepermisivă determină reversia celulelor tumorigene la forma normală, concomitent cu pierderea proteinei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
P53. S-a constatat existența unei corelații clare între abundența proteinei P53 și activitatea tumorigenă a virusului SV40. Celulele neinfectate sau celulele infectate cu mutante neoncogene ale virusului nu acumulează cantități mari ale proteinei P53. În celulele transformate cu o mutantă de SV40 care codifică o antigenă T termosensibilă, incubarea celulelor la temperatură nepermisivă determină reversia celulelor tumorigene la forma normală, concomitent cu pierderea proteinei P53. Astfel, s-a dedus că gena p53 codifică o proteină a cărei funcție de supresie tumorală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
solid pentru încadrarea genei p53 în categoria oncogenelor celulare. Dar, studiile ulterioare au arătat că genele clonate p53, utilizate în experiențele inițiale de transfer de gene și care induceau transformarea liniilor celulare normale, nu erau secvențe genice normale, ci reprezentau mutante ale genei p53. cADN p53 obținut prin revers transcrierea ARNm al genei p53 extras din liniile celulare maligne prezenta mutații punctiforme. În celulele normale, proteina P53 supresează în mod evident tumorigeneza. Comportamentul particular al genei p53 și anume acela că
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protooncogenelor, respectiv a oncogenelor celulare. Prin transferul unor vectori de exprimare care conțin gena p53 normală s-a constatat reversia culturilor celulare de osteosarcoame și de neoplazii de colon la un fenotip normal. Mutageneza direcționată, clonarea și transferul genei p53 mutante au evidențiat că animalele transgenice care posedă o alelă mutantă p53 sau sunt deficiente pentru ambele alele normale p53, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la tumorigeneză spontană. Pe baza acestor constatări, gena p53 a fost scoasă din categoria protooncogenelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
exprimare care conțin gena p53 normală s-a constatat reversia culturilor celulare de osteosarcoame și de neoplazii de colon la un fenotip normal. Mutageneza direcționată, clonarea și transferul genei p53 mutante au evidențiat că animalele transgenice care posedă o alelă mutantă p53 sau sunt deficiente pentru ambele alele normale p53, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la tumorigeneză spontană. Pe baza acestor constatări, gena p53 a fost scoasă din categoria protooncogenelor, fiind inclusă în familia genelor supresoare de tumori (GST). Tehnicile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ADN este eficientă, este continuat ciclul celular în S, G2 și M. Dacă leziunile nu sunt reparate, proteina P53 interferă cu factori declanșatori ai apoptozei. Celulele lezate de iradiere și care au mutații în gena p53 și deci o P53 mutantă nu pot fi blocate în G1 și pot lua calea transformării maligne. Sub acțiunea unor agenți carcinogeni inductori ai unui proces de instabilitate genomică asociat cu modificări numerice (aneuploidii) sau structurale (aberații cromozomale) se produce activarea anormală a transcrierii genei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de tumori p53. Mutațiile constitutive ale genei p53, pierderea sau inactivarea acesteia, sunt cele mai comune defecte detectabile în tumorile umane. Gena este inactivată prin deleție sau prin mutație punctiformă, la nivelul anumitor regiuni limitate ale secvenței codificatoare. Unele dintre mutante sunt dominante și inactivează p53 de tip sălbatic (normală). Din această cauză, gena p53 a fost confundată inițial cu o oncogenă celulară. Proteina mutantă P53 este stabilă, se acumulează în cantități mari, sechestrând forma sa normală în citoplasmă, dar în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin deleție sau prin mutație punctiformă, la nivelul anumitor regiuni limitate ale secvenței codificatoare. Unele dintre mutante sunt dominante și inactivează p53 de tip sălbatic (normală). Din această cauză, gena p53 a fost confundată inițial cu o oncogenă celulară. Proteina mutantă P53 este stabilă, se acumulează în cantități mari, sechestrând forma sa normală în citoplasmă, dar în aceste condiții ea nu-și poate exercita funcția sa supresoare de tumori. Singura funcție detectabilă a P53 este aceea de factor de transcriere. Tetrameri
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
trecerii celulei de la faza G1 la faza S. Celulele care prezintă leziuni ale ADN sunt blocate în acest punct de control și nu se realizează trecerea din G1 în S, până când leziunile nu sunt reparate. Celulele care au o formă mutantă a genei p53 scapă controlului și ADN lezat este replicat ca atare, ceea ce conduce la apariția unor modificări randomice în ADN, printre care, grație naturii probabilistice a evenimentului mutațional, unele pot avea potențial oncogenic, similar cu acela din celulele care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genei normale p53 inhibă eficient transformarea malignă, ceea ce a făcut ca gena p53 să fie considerată a fi o genă supresoare a creșterii neoplazice și nu o protooncogenă. Trebuia însă să se dea o interpretare corespunzătoare activității transformatoare a genelor mutante p53. S-a admis că acestea acționează ca mutante inhibitoare dominante care interferă cu activitatea proteinei P53 normale. Proteina P53 modificată abolește activitatea proteinei P53 normale în celulele care au suferit acțiunea factorilor mutageni-carcinogeni. Proteina P53 normală funcționează ca factor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
făcut ca gena p53 să fie considerată a fi o genă supresoare a creșterii neoplazice și nu o protooncogenă. Trebuia însă să se dea o interpretare corespunzătoare activității transformatoare a genelor mutante p53. S-a admis că acestea acționează ca mutante inhibitoare dominante care interferă cu activitatea proteinei P53 normale. Proteina P53 modificată abolește activitatea proteinei P53 normale în celulele care au suferit acțiunea factorilor mutageni-carcinogeni. Proteina P53 normală funcționează ca factor de transcriere, stimulând funcționarea genelor care codifică proteine ce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care s-a produs mutația genei p53 devin avantajate selectiv pentru proliferarea celulară anarhică, ceea ce conduce la progresie tumorală. Astfel, efectul de blocare a complexelor moleculare frenatoare ale parcurgerii etapelor ciclului celular este anulat și proliferarea celulară este nestăvilită. Proteina mutantă P53 dobândește un potențial transformant remarcabil. Mutațiile genei p53 sunt reprezentate de substituții de baze în special în codonii 143, 175 și 275 și produc substituții de aminoacizi în pozițiile corespondente ale proteinei. Transformarea malignă are o eficiență de 100
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
remarcabil. Mutațiile genei p53 sunt reprezentate de substituții de baze în special în codonii 143, 175 și 275 și produc substituții de aminoacizi în pozițiile corespondente ale proteinei. Transformarea malignă are o eficiență de 100% în experiențele de transgeneză cu mutante oncogenice p53, a celulelor lipsite de ambele copii ale genei normale p53. Cele mai frecvente mutații ale genei p53, reprezentate de deleții, inserții și alte mutații punctiforme, apar în regiunea mijlocie a secvenței sale, între codonii 110 și 307 (de la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
codonii 110 și 307 (de la nivelul exonilor 5-8), codificatori pentru aminoacizii localizați în patru dintre cele cinci domenii înalt conservate ale proteinei P53 (vezi fig. 20.1). Proteina P53 formează complexe oligomerice, iar complexele formate între polipeptidele normale și cele mutante sunt inactive în interiorul celulei. Ele blochează funcția proteinei P53 normale, ceea ce conduce la transformarea malignă a celulei. Legarea la P53 a antigenei T de la SV40 are același efect de inactivare a formei normale a acestei proteine, pe care îl au
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
inactive în interiorul celulei. Ele blochează funcția proteinei P53 normale, ceea ce conduce la transformarea malignă a celulei. Legarea la P53 a antigenei T de la SV40 are același efect de inactivare a formei normale a acestei proteine, pe care îl au proteinele mutante P53 dominant inhibitoare produse de mutantele genei p53. Interpretarea calității de genă supresoare de tumori pe care o are gena p53 este susținută de inactivarea sa într-o serie de neoplasme: carcinom al vezicii urinare, de sân, colorectal, esofagian, hepatic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteinei P53 normale, ceea ce conduce la transformarea malignă a celulei. Legarea la P53 a antigenei T de la SV40 are același efect de inactivare a formei normale a acestei proteine, pe care îl au proteinele mutante P53 dominant inhibitoare produse de mutantele genei p53. Interpretarea calității de genă supresoare de tumori pe care o are gena p53 este susținută de inactivarea sa într-o serie de neoplasme: carcinom al vezicii urinare, de sân, colorectal, esofagian, hepatic, pulmonar, ovarian, tumori cerebrale, sarcoame, limfoame
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
punctiformă. Ca și în cazul genei rb, experiențele de transgeneză au demonstrat că gena p53 normală are capacitatea de a supresa tumorigeneza. Astfel, s-a confirmat calitatea de supresoare a creșterii tumorale a acestei gene. Efectul dominant negativ al proteinei mutante P53 este anihilat, probabil, prin excesul proteinei P53 normale, generat prin amplificarea genică. Mutațiile genei p53 condiționează evoluția tumorală a celulei prin deturnarea acesteia de la o evoluție apoptotică spontană sau indusă de citostatice ori iradiere cu radiații ionizante. Din această
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genei p53 condiționează evoluția tumorală a celulei prin deturnarea acesteia de la o evoluție apoptotică spontană sau indusă de citostatice ori iradiere cu radiații ionizante. Din această cauză, astfel de tratamente devin ineficiente. Leziunile induse în ADN rămân nereparate de proteina mutantă P53 și, fiind transmise în generațiile celulare succesive, ele accelerează și accentuează starea de instabilitate genomică caracteristică transformării maligne. Mutațiile punctiforme și delețiile genei p53 au fost identificate în neoplazii umane de colon, esofag, ficat, plămân, sân, vezică urinară etc.
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de colon, esofag, ficat, plămân, sân, vezică urinară etc., iar mutațiile acestei gene în linia germinală stau la baza predispoziției la sindromul Li-Fraumeni. Mutațiile de substituție ale genei p53 determină o creștere remarcabilă a duratei medii funcționale a proteinei P53 mutante, având drept consecință acumularea sa intracelulară în cantități mari, anormale, care condiționează potențialul evoluției maligne a celulei. Mutațiile genei p53 pot fi provocate de infecții virale și agenți carcinogeni fizici și chimici. Astfel, iradierea UV, care induce formarea dimerilor de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]