901 matches
-
derivat de la Mismatch Repair System. MRS a fost identificat în numeroase alte grupe de viețuitoare, inclusiv la om. Împerecherile eronate care nu se supun regulilor Watson-Crick (A=T; T=A G≡C; C≡G), precum și erorile de includere (adițiile de nucleotide care generează o buclă extrahelicală) ce au loc in cursul sintezei replicative a ADN, intră sub incidența activității MRS. Starea de metilare a Adeninei de la nivelul leziunii (erorii) se constituie în semnal care poate amorsa acțiunea cascadei MRS. Prima componentă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nivelul genomului după un pattern de dispersie caracteristic fiecărui individ al speciei umane. Nivelul de repetabilitate al di- sau trinucleotidelor atinge ordinul sutelor de mii. Prin expansiuni și reduceri ale numărului de repetiții, precum și prin substituții, inserții și deleții de nucleotide, se asigură o variabilitate intraspecifică enormă a microsatelitului care, fără a avea efecte funcționale aparente, asigură unicitatea fiecărui individ uman, pattern-ul de repetabilitate al repetițiilor din ADN-ul fiecărui individ uman fiind unic, caracteristic doar sieși, inconfundabil cu al
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutațiile nonsens alozigote (două mutații distincte în două alele ale aceleiași gene, una în alela de origine maternă, cealaltă în alela de origine paternă). La persoane din populația de evrei Ashkenazi s-au descris o deleție de 5 perechi de nucleotide și o inserție de 7 perechi de nucleotide în poziția 2281 a secvenței genice care se mențin în populație în virtutea mecanismului „efectul fondatorului” (Auerbach și colab., 1998; German și Ellis, 1998). Anemia Fanconi (FA) se mai numește pancitopenia ereditară și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
alele ale aceleiași gene, una în alela de origine maternă, cealaltă în alela de origine paternă). La persoane din populația de evrei Ashkenazi s-au descris o deleție de 5 perechi de nucleotide și o inserție de 7 perechi de nucleotide în poziția 2281 a secvenței genice care se mențin în populație în virtutea mecanismului „efectul fondatorului” (Auerbach și colab., 1998; German și Ellis, 1998). Anemia Fanconi (FA) se mai numește pancitopenia ereditară și are indicativul McKusick 227650, reprezentând un sindrom malformativ
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sprijină conceptul originii unicelulare a neoplasmelor: heterogenitatea fenotipurilor și genotipurilor maligne din tumorile de vârstă mai mare este consecința emergenței de subpopulații celulare, în care se produc treptat remanieri cromozomale din ce în ce mai profunde și mai extinse și se amplifică secvențe de nucleotide. Astfel, leucemia cronică mieloidă (granulocitară) are în faza inițială un marker cromozomal unic - cromozomul Philadelphia (Ph1), iar în faza accelerată, terminală a evoluției malignității, apar subpopulații celulare în care sunt prezente și alte remanieri cromozomale precum și mutații genomice de tipul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
imunoglobulină, fie datorită deleției secvențelor normale reglatoare transcripțional c-myc, fie datorită alterărilor în stabilitatea ARNm purtător al mesajului genetic pentru c-myc. În toate aceste cazuri, se instalează expresia constitutivă, anormală, a genei c-myc, deși ea rămâne neschimbată ca succesiune de nucleotide față de alela sa normală, neimplicată în translocație. Experiențe de transfer cu genă c-myc, supusă rearanjării de translocație, au dovedit că expresia dereglată a proteinei MYC normale este suficientă pentru ca protooncogena c-myc să apară ca fiind exprimată constitutiv și astfel să
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
din punctual de translocație (fuziune) al celor două segmente cromozomale din cromozomii fuzionați 8 și 14 într-o celulă din limfomul Burkitt. Săgețile din gelurile de secvențiere indică ultimul nucleotid care este identic în cele două secvențe genice. Secvența de nucleotide a genei c-myc în configurația sa din linia germinală este redată în partea de sus a imaginii, pe când în partea de jos se redă secvența de nucleotide din cromozomul translocat din cadrul liniei celulare BL22 de limfom Burkitt. A. din Offit
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
indică ultimul nucleotid care este identic în cele două secvențe genice. Secvența de nucleotide a genei c-myc în configurația sa din linia germinală este redată în partea de sus a imaginii, pe când în partea de jos se redă secvența de nucleotide din cromozomul translocat din cadrul liniei celulare BL22 de limfom Burkitt. A. din Offit, 1993; B. din Perspectives of Genetics, WHO, 1995. Unele restructurări sunt dificil de evidențiat, chiar și cu tehnicile actuale de Citogenetică moleculară, așa cum este cazul translocației t
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
380 de ALL cu celule pre-B. În ambele cazuri, regiunea din cromozomul 8 implicată era recombinată cu o regiune JH din cromozomul 14. Cele două puncte de rupere din cromozomul 8 sunt situate la o distanță de 70 perechi de nucleotide unul față de celălalt. La fiecare punct de sudare au fost identificate secvențe omoloage secvențelor semnal considerate a fi recunoscute de recombinază în cadrul recombinării V-D-J din procesul de asamblare a genelor funcționale pentru imunoglobuline, ca și când ar fi regiuni N. În leucemiile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nu însă ambelor. Și totuși, translocația în 11q23 are loc într-un număr mare de leucemii care exprimă markeri din ambele tipuri de celule hematopoietice, denumite leucemii cu linii mixte. O bandă cromozomală conține aproximativ 10-15 milioane de perechi de nucleotide și, ca urmare, ar fi posibil să conțină mai multe gene. Se poate admite că fiecare translocație ar putea implica câte o genă diferită. Translocațiile 11q23 au o frecvență foarte mare (până la 80%) în leucemiile infantile (sub un an) care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
traducerii. Mutațiile constau din deleții și inserții de mici dimensiuni, care generează schimbări ale cadrului de citire, substituții care generează codoni de terminare, precum și erori la nivelul situsurilor de splicing. Multe dintre inserțiile și delețiile identifcate implică una sau două nucleotide și apar frecvent în secvențe repetitive mono- sau dinucleotidice, ceea ce indică faptul că ele sunt generate de alunecarea (slippage-ul) ADN-polimerazelor în cursul replicării ADN. S-a sugerat că elementele repetitive, chiar dacă au dimensiuni reduse, pot predispune la apariția de microdeleții
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fie alterată într-o manieră transmisibilă în descendența celulară, prin mecanisme epigenetice. Procesul epigenetic poate fi definit ca o modificare a expresiei genice, transmisibilă în descendență, dar care nu implică schimbări (mutații) în informația genetică primară, adică în secvența de nucleotide din ADN. Modificările epigenetice includ: metilarea ADN, modificarea post-translațională a histonelor și substituția histonelor canonice cu variante ale acestora, remodelări ale cromatinei prin intermediul proteinelor non-histonice, intervenția ARN de intereferență (ARNi). Metilarea ADN este modificarea epigenetică cel mai bine studiată. Metilarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genele supresoare de tumori, alterându-le funcția normală și predispune la apariția de modificări ale activității genice prin inactivarea genelor ce participă prin produșii lor în procesele de reparare a leziunilor din ADN, fără a modifica structura acestora (secvența de nucleotide). Studiile de epigenetică au adus clarificări asupra rolului remodelării cromatinei și reglajului genetic în tumorigeneză (Jones și Laird, 1999) și au oferit noi direcții de abordare a strategiilor terapeutice în maladia canceroasă. Există dovezi asupra rolului important deținut de activitățile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ar putea aduce noi informații asupra mecanismelor moleculare implicate în etiologia diferitelor maladii. Obiectivele a numeroase studii se axează pe investigarea modificărilor epigenomice implicate în alterarea expresiei genice, fără a fi însoțită de mutații respectiv de schimbări în secvența de nucleotide a ADN. În ultimii ani au fost descoperite noi mecanisme implicate în reglarea expresiei genice. Aceste mecanisme se bazează pe interacția pe bază de complementaritate dintre ARN-uri de dimensiuni mici (siRNA - small interference RNA, cu lungimi cuprinse între 20-30
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a ADN. În ultimii ani au fost descoperite noi mecanisme implicate în reglarea expresiei genice. Aceste mecanisme se bazează pe interacția pe bază de complementaritate dintre ARN-uri de dimensiuni mici (siRNA - small interference RNA, cu lungimi cuprinse între 20-30 nucleotide) cu ARNm sau transcripte nascente prezente chiar în structura cromatinei. Recunoașterea și legarea pe bază de complementaritate a acestor două tipuri de molecule au drept consecință suprimarea expresiei postranscriptionale a genei, deci a translației. Interacția dintre siARN și transcriptele nascente
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
recunoscute în mod specific de către endonucleaze de restricție, generând RFLP particulare, cu valoare de diagnostic al oncogenelor în ADN din diferite tumori umane. Prin analiza RFLP s-a putut decela, în cele mai multe tumori testate, un fragment de 280 perechi de nucleotide, desemnat MnIIDNA din secvența genei mutante H-ras 1. Alături de acest fragment polimorfic se află în ADN tumoral și fragmentul normal MnIIDNA de 206 perechi de nucleotide, dovedindu-se astfel că locusul genic care adăpostește o astfel de secvență de nucleotide
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
s-a putut decela, în cele mai multe tumori testate, un fragment de 280 perechi de nucleotide, desemnat MnIIDNA din secvența genei mutante H-ras 1. Alături de acest fragment polimorfic se află în ADN tumoral și fragmentul normal MnIIDNA de 206 perechi de nucleotide, dovedindu-se astfel că locusul genic care adăpostește o astfel de secvență de nucleotide prezintă heterozigoție pentru situsul de restricție MnII. Cercetările lui Weinberg și Ruley (1983) au dovedit că oncogenele singulare precum ras și myc nu induc transformarea celulară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nucleotide, desemnat MnIIDNA din secvența genei mutante H-ras 1. Alături de acest fragment polimorfic se află în ADN tumoral și fragmentul normal MnIIDNA de 206 perechi de nucleotide, dovedindu-se astfel că locusul genic care adăpostește o astfel de secvență de nucleotide prezintă heterozigoție pentru situsul de restricție MnII. Cercetările lui Weinberg și Ruley (1983) au dovedit că oncogenele singulare precum ras și myc nu induc transformarea celulară, dar mutațiile apărute concomitent sau decalat în cel puțin două oncogene induc procesul de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care are un rol esențial în inducerea apoptozei (Lee și colab., 2004). Proteina BAK - de la Bcl-2 homologous antagonist killer Gena Bak este localizată 6p21.31 și are în componența sa șase exoni și o lungime de aproximativ 2200 perechi de nucleotide. Proteina BAK are o greutate moleculară de aproximativ 23 400 Daltoni și este alcătuită din 211 aminoacizi. Ea este localizată pe fața internă a membranei mitocondriale, unde este menținută în stare inactivă prin heterodimerizare cu MCL1 (membru antiapoptotic al familiei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
corespunzătoare celor trei domenii esențiale pentru funcțiile proteinei APAF1. Varianta Apaf1-S este considerată forma sălbatică. Ea are o lungime de 3585 bp și conține 12 repetiții WD40. Varianta Apaf1-M are o lungime de 3618 bp (prezintă o inserție de 33 nucleotide după poziția 295) și conține 12 repetiții WD40; varianta Apaf1-XS are 3516 bp, și conține o inserție de 24 nucleotide începând cu poziția 1725, inserție identificată și la Apaf1-M, dar nu conține secvența cuprinsă între pozițiile 3171 și 3296 descrise
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
3585 bp și conține 12 repetiții WD40. Varianta Apaf1-M are o lungime de 3618 bp (prezintă o inserție de 33 nucleotide după poziția 295) și conține 12 repetiții WD40; varianta Apaf1-XS are 3516 bp, și conține o inserție de 24 nucleotide începând cu poziția 1725, inserție identificată și la Apaf1-M, dar nu conține secvența cuprinsă între pozițiile 3171 și 3296 descrise la varianta Apaf1-S care este corespondentul domeniului WD40; varianta Apaf1-L are o lungime de 3714 bp, conține o inserție de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu poziția 1725, inserție identificată și la Apaf1-M, dar nu conține secvența cuprinsă între pozițiile 3171 și 3296 descrise la varianta Apaf1-S care este corespondentul domeniului WD40; varianta Apaf1-L are o lungime de 3714 bp, conține o inserție de 129 nucleotide începând cu poziția 2466 și 13 repetiții WD40; varianta Apaf1-XL are o lungime de 3747 bp, conține o inserție de 129 bp, inserția descrisă la Apaf1-M și 13 repetiții WD40. Proteina APAF-1 este structurată pe mai multe domenii: domeniul CARD
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
are o lungime de 3747 bp, conține o inserție de 129 bp, inserția descrisă la Apaf1-M și 13 repetiții WD40. Proteina APAF-1 este structurată pe mai multe domenii: domeniul CARD localizat N-terminal, trei domenii alfa/beta de atașare a nucleotidelor, domeniul helical I, domeniul de culisare și domeniul helical II. La capătul C-terminal se regăsesc 12-13 repetiții WD40. Analiza structurii proteinei APAF-1 sugerează că atașarea nucleotidelor induce modificări conformaționale ale acesteia care vor determina apariția unei structuri permisive pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
domenii: domeniul CARD localizat N-terminal, trei domenii alfa/beta de atașare a nucleotidelor, domeniul helical I, domeniul de culisare și domeniul helical II. La capătul C-terminal se regăsesc 12-13 repetiții WD40. Analiza structurii proteinei APAF-1 sugerează că atașarea nucleotidelor induce modificări conformaționale ale acesteia care vor determina apariția unei structuri permisive pentru formarea apoptozomului activator al caspazei 9 în care APAF1 reprezintă regiunea centrală. Activarea căii mitocondriale determină eliberarea citocromului c care induce modificarea conformației Apaf-1 prin atașarea de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
catalitic dar nu are secvență codificatoare dată de exonii trei-șase, putându-se atașa la APAF-1, împiedicând atașarea variantei normale și casp-9 gamma, care rezultă în urma splicing-ului alternativ al exonului patru al caspazei-9 normale și care are o inserție de 58 nucleotide. Segmentul inserat în casp-9 gamma introduce un codon stop prematur care determină apariția unei proteine de 154 aminoacizi corespunzătoare domeniului CARD al CASP-9 normale. CASP 9gamma nu conține subunitățile catalitice și nu poate promova apoptoza, dar asemănător caspazei beta poate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]