791 matches
-
este generarea în celulă, a unui semnal intern persistent de creștere, fără intervenția unui stimul extern (Cooper, 1995). Proteinele G cuplează o varietate de receptori membranari la mesagerii secundari intracelulari și în numeroase tipuri celulare pot acționa ca produși oncogenici. Oncogenele ras, prevalente în tumorile umane, apar prin mutații care mențin proteinele RAS într-o stare constitutiv activă, de legare a GTP. Și alte proteine acționează ca oncoproteine sau ca produși ai genelor supresoare de tumori, prin reglarea funcției RAS. Printre
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
specifice de tirozină. Resturile fosforilate mediază legarea specifică a proteinelor citoplasmatice cu rol de semnalizare, care conțin două domenii de omologie cu src desemnate SH2 (acronimul derivă de la Src Homology-2). În anul 1983, Doolittle și colaboratorii săi au identificat produsul oncogenei sis, pe care l-au numit factor de creștere derivat din plachete și a fost desemnat PDGF. Această descoperire a permis să se facă pentru prima dată legătura dintre oncogene și proteine celulare cu activități fiziologice cunoscute. Proteinele codificate de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
În anul 1983, Doolittle și colaboratorii săi au identificat produsul oncogenei sis, pe care l-au numit factor de creștere derivat din plachete și a fost desemnat PDGF. Această descoperire a permis să se facă pentru prima dată legătura dintre oncogene și proteine celulare cu activități fiziologice cunoscute. Proteinele codificate de protooncogene sunt verigi dintr-o rețea moleculară de transmitere a semnalelor de proliferare celulară. Protooncogenele pot codifica pentru factori de creștere și pentru receptori ai acestora. Factorii de creștere reprezintă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și Oncogenetică 333 transformate produc factori de creștere, susținând ipoteza lui G. Todaro, enunțată în anul 1977, potrivit căreia stimularea autocrină a creșterii celulare poate conduce la transformare malignă a celulei. Celulele infectate cu un retrovirus de la maimuță, purtător al oncogenei sis, se transformă pe calea stimulării autocrine, ceea ce înseamnă că ele secretă un factor de creștere la care răspund prin diviziune continuă. Oncogena sis codifică pentru o formă a PDGF. Unele protooncogene codifică pentru factori de creștere, iar altele, pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulare poate conduce la transformare malignă a celulei. Celulele infectate cu un retrovirus de la maimuță, purtător al oncogenei sis, se transformă pe calea stimulării autocrine, ceea ce înseamnă că ele secretă un factor de creștere la care răspund prin diviziune continuă. Oncogena sis codifică pentru o formă a PDGF. Unele protooncogene codifică pentru factori de creștere, iar altele, pentru receptori de factori de creștere. Mulți factori de creștere acționează asupra celulelor prin intermediul protein-kinazelor membranare cu rol de receptor, pentru care manifestă o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
creștere. Mulți factori de creștere acționează asupra celulelor prin intermediul protein-kinazelor membranare cu rol de receptor, pentru care manifestă o afinitate înalt specifică. Legarea factorilor de creștere de receptorii lor declanșează cascada de semnale care promovează creșterea și diviziunea celulară. Unele oncogene codifică receptori modificați care declanșează semnale, chiar în absența unui ligand. De exemplu, gena virală erb B codifică o formă prescurtată la ambele capete, a receptorului pentru EGF, fiind eliminat întregul său domeniu extracelular de legare a EGF. Un astfel
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și fără coadă”, acționează ca și când ar fi în mod constant legat la ligand, trimițând într-o manieră constitutivă (permanent) semnale care promovează proliferarea celulară, ceea ce caracterizează starea de transformare malignă a celulei. Gena sis a fost identificată prima dată ca oncogenă a virusului sarcomului simian, fiind izolată dintr-un fibrosarcom al maimuței lânoase, în anul 1971. Gena sis codifică pentru un peptid de 28 kDa, care are omologie extinsă cu PDGF. Acum se știe că PDGF constă din două peptide înrudite
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
PDGF la receptorul său. Produsul genei sis este capabil să se lege la receptorul său chiar în interiorul celulei. Supraexprimarea PDGF-A este suficientă pentru a induce transformarea celulară. În experiențele in vitro gena PDGF-A s-a dovedit a fi oncogenă, datorită activității autocrine a PDGF. Această genă poate juca un rol important în oncogeneză la om. Familia genelor pentru factorii de creștere ai fibroblastelor (FGF). Această familie are cinci membri: FGF-1 (FGF acid), FGF-2 (FGF bazic), produși int-2 (FGF-3) și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
produși int-2 (FGF-3) și hst (FGF-4) și FGF-5. S-au mai descris FGF-6 și factorul de creștere al keratocitei (KGF), acesta din urmă fiind identificat ca mitogen pentru celulele epiteliale. Prima genă identificată din această familie a fost int-2, o oncogenă decelată inițial la șoarece, în carcinomul mamar indus de MMTV (Mouse Mamary Tumor Virus), ca țintă pentru activarea prin inserție a promotorului. Prin experiențe de transfer genic au fost identificate alte oncogene din această familie: hst și fgf-5. Activarea oncogenelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
identificată din această familie a fost int-2, o oncogenă decelată inițial la șoarece, în carcinomul mamar indus de MMTV (Mouse Mamary Tumor Virus), ca țintă pentru activarea prin inserție a promotorului. Prin experiențe de transfer genic au fost identificate alte oncogene din această familie: hst și fgf-5. Activarea oncogenelor int-2 și fgf-5 apare ca rezultat al dereglării transcrierii care determină supraexpresia constitutivă a produșilor polipeptidici normali. Transformarea prin oncogene din familia FGF este consecința stimulării autocrine a celulei, printr-un factor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
oncogenă decelată inițial la șoarece, în carcinomul mamar indus de MMTV (Mouse Mamary Tumor Virus), ca țintă pentru activarea prin inserție a promotorului. Prin experiențe de transfer genic au fost identificate alte oncogene din această familie: hst și fgf-5. Activarea oncogenelor int-2 și fgf-5 apare ca rezultat al dereglării transcrierii care determină supraexpresia constitutivă a produșilor polipeptidici normali. Transformarea prin oncogene din familia FGF este consecința stimulării autocrine a celulei, printr-un factor de creștere la care ea răspunde în mod
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
inserție a promotorului. Prin experiențe de transfer genic au fost identificate alte oncogene din această familie: hst și fgf-5. Activarea oncogenelor int-2 și fgf-5 apare ca rezultat al dereglării transcrierii care determină supraexpresia constitutivă a produșilor polipeptidici normali. Transformarea prin oncogene din familia FGF este consecința stimulării autocrine a celulei, printr-un factor de creștere la care ea răspunde în mod normal. Factorul epidermal de creștere (EGF) a fost identificat și izolat în anul 1962, de către Stanley Cohen. EGF este un
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și diferențierea eritrocitelor. Acum sunt cunoscuți cel puțin 20 de factori de creștere hematopoietici diferiți, implicați în reglarea dezvoltării elementelor sangvine: eritrocite, plachete, monocite, macrofage, granulocite și limfocite. Patru dintre aceștia sunt codificați de protooncogene care, atunci când sunt convertite în oncogene celulare contribuie la transformarea malignă a celulelor hematopoietice, prin stimularea autocrină a creșterii celulare. Ele sunt activate prin inserția provirusului la nivelul promotorului și generează leucemiile induse de retrovirusuri. Ținta integrării retrovirale include gene care codifică interleukina-2 (factorul de creștere
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulelor țintă corespunzătoare. Gena care codifică interleukina-3 este activată prin translocație în unele leucemii limfocitice acute umane, ceea ce sugerează că în aceste neoplazii este implicată și producerea factorului de creștere cu funcție autocrină. În concluzie, se poate constata că unele oncogene au fost identificate prin factorii de creștere pe care îi codifică. Experimental s-a dovedit că factorii de creștere pot avea potențial oncogenic. Stimularea autocrină a creșterii celulare oferă un model de acțiune a oncogenei, aplicabil la o varietate de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
se poate constata că unele oncogene au fost identificate prin factorii de creștere pe care îi codifică. Experimental s-a dovedit că factorii de creștere pot avea potențial oncogenic. Stimularea autocrină a creșterii celulare oferă un model de acțiune a oncogenei, aplicabil la o varietate de tipuri celulare diferite și un număr de factori polipeptidici. În aceste cazuri, transformarea este determinată de stimularea constitutivă dereglată a unui receptor care va transmite semnalul proliferării celulei țintă. Aceste experiențe au oferit pentru prima
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulare diferite și un număr de factori polipeptidici. În aceste cazuri, transformarea este determinată de stimularea constitutivă dereglată a unui receptor care va transmite semnalul proliferării celulei țintă. Aceste experiențe au oferit pentru prima dată posibilitatea înțelegerii legăturii dintre acțiunea oncogenei și fiziologia celulară normală, prin stabilirea unei relații bine definite dintre analiza moleculară a transformării neoplazice indusă de oncogene și studiile biochimice asupra proliferării celulare dirijată de factori de creștere. Protooncogenele analizate până acum codifică pentru molecule transductoare de semnale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unui receptor care va transmite semnalul proliferării celulei țintă. Aceste experiențe au oferit pentru prima dată posibilitatea înțelegerii legăturii dintre acțiunea oncogenei și fiziologia celulară normală, prin stabilirea unei relații bine definite dintre analiza moleculară a transformării neoplazice indusă de oncogene și studiile biochimice asupra proliferării celulare dirijată de factori de creștere. Protooncogenele analizate până acum codifică pentru molecule transductoare de semnale, localizate în membrana plasmatică sau în citoplasmă, sau pentru factori de creștere extracelulari. Dar, în cele din urmă, comportamentul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
responsabili pentru medierea unei transcrieri crescute, ca răspuns la hormon. Primul indiciu că o proteină oncogenică poate funcționa ca factor de transcriere a fost obținut în anii 1985-1986, când s-a descoperit omologia de secvență dintre receptorii steroidici și produsul oncogenei erb A. De atunci au fost identificate peste 20 protooncogene care codifică pentru TF cu rol în reglarea transcrierii genelor. Produșii genelor a căror transcriere este reglată de factorii de transcriere codificați de protooncogene, interacționează în desfășurarea MODIFICĂRILOR EPIGENETICE ce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
rol în reglarea transcrierii genelor. Produșii genelor a căror transcriere este reglată de factorii de transcriere codificați de protooncogene, interacționează în desfășurarea MODIFICĂRILOR EPIGENETICE ce stau la baza CITODIFERENȚIERII CELULELOR NORMALE. Modificarea acestor interacțiuni în condițiile în care protooncogena devine oncogenă celulară, deturnează celula de la cursul normal al citodiferențierii sau de la starea normală a citodiferențierii, spre o evoluție malignă. Factorul de transcriere este o moleculă proteinică care are un domeniu de legare la ADN bogat în arginină și lizină, cu încărcătură
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
RARA. În cazurile de leucemie acută promielocitară M3 se constată sinteza unei proteine anormale, numită proteină de fuziune RARA-PML ce are efect dominant negativ asupra proteinei normale RARA. Proteina de fuziune este sintetizată de către o genă anormală, ce funcționează ca oncogenă celulară rara. Aceasta este consecința fuziunii protooncogenei rara situată în cromozomul 17, cu gena pml, localizată în cromozomul 15, ca urmare a unei translocații t(15;17). Alterarea activității protooncogenelor normale erb A și rara stă la baza transformării maligne
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteină reglatoare a transcrierii. De exemplu, legarea hormonului la receptorul glucocorticoid determină translocarea sa în nucleu, unde se leagă la ADN și stimulează transcrierea genelor glucocorticoid-inductibile. Analize moleculare recente au evidențiat asemănări între receptorul de hormon și produsul proteinic al oncogenei erb A, identificată inițial în virusul eritroblastozei aviare. Omologia de secvență a aminoacizilor, între proteina ERB A și receptorii de hormoni steroizi, este de 25%, iar în domeniul central, de legare la ADN, omologia este de 50%. S-a dedus
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în virusul eritroblastozei aviare. Omologia de secvență a aminoacizilor, între proteina ERB A și receptorii de hormoni steroizi, este de 25%, iar în domeniul central, de legare la ADN, omologia este de 50%. S-a dedus că produsul proteinic al oncogenei erb A aparține aceleiași familii din care fac parte și receptorii steroidici, ceea ce a condus la concluzia că proteina ERB A poate funcționa ca factor de transcriere. Alterarea majoră responsabilă de activitatea transformantă a proteinei oncogenice ERB A este pierderea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
lega la ADN și de a acționa ca un represor, dar, deoarece nelegând hormonul, ea nu poate să funcționeze ca activator al transcrierii. În schimb, proteina oncogenică ERB A este un represor constitutiv care inhibă expresia genică normală, indusă hormonal. Oncogena erb A este una dintre cele două oncogene ale virusului eritroblastozei aviare, cealaltă fiind erb B. Oncogena erb A nu pare să inducă direct transformarea prin ea înseși, ci doar amplifică potențialul transformator al celeilalte oncogene erb B, în celulele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
un represor, dar, deoarece nelegând hormonul, ea nu poate să funcționeze ca activator al transcrierii. În schimb, proteina oncogenică ERB A este un represor constitutiv care inhibă expresia genică normală, indusă hormonal. Oncogena erb A este una dintre cele două oncogene ale virusului eritroblastozei aviare, cealaltă fiind erb B. Oncogena erb A nu pare să inducă direct transformarea prin ea înseși, ci doar amplifică potențialul transformator al celeilalte oncogene erb B, în celulele eritroide. Expresia erb A pare a fi legată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
să funcționeze ca activator al transcrierii. În schimb, proteina oncogenică ERB A este un represor constitutiv care inhibă expresia genică normală, indusă hormonal. Oncogena erb A este una dintre cele două oncogene ale virusului eritroblastozei aviare, cealaltă fiind erb B. Oncogena erb A nu pare să inducă direct transformarea prin ea înseși, ci doar amplifică potențialul transformator al celeilalte oncogene erb B, în celulele eritroide. Expresia erb A pare a fi legată de blocarea diferențierii eritroblastelor în eritrocite, menținând celulele transformate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]