172 matches
-
influențând specific funcția acestora. Fără îndoială, o asemenea cale de atingere a unor ținte genomice aflate mai ales în interiorul nucleului, interesează procesul oncogenetic și, în egală măsură, pe cel terapeutic. Dar respectiva cale de recepție și transducție interesează mai puțin oncogeneza cu virusuri, deoarece acestea folosesc cu precădere receptorii de pe suprafața celulei victimă, ceea ce presupune alte itinerarii. b) Semnalizarea indusă de factorii extracelulari. În general, orice informație adusă din exteriorul celulei „prinsă“ de receptorul specific, trebuie să fie dusă printr-o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de proteinkinaze specifice), noi ne vom rezuma să urmărim în continuare doar calea de transducție a unuia dintre factorii care inițiază ciclul de multiplicare celulară. Este vorba de EGF (Epidermal Growth Factor) și de calea de semnalizare RasMapkinază implicată în oncogeneza virală (fig. 2-24). Așa cum se poate urmări în fig. 2-24, receptorii EGF-R activați de ligand sunt dimerizați, iar partea lor catalitică intracitoplasmatică fosforilată atrage și leagă o proteină adaptatoare GRB2 (Growth Factor Receptor Bound). De precizat că respectiva GRB2, care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de fibroblaste de embrion de șobolan, prin inocularea unei tulpini mutante termosensibile de VHS-2 pe culturi de fibroblaste de șobolan menținute pentru o perioadă limitată de timp la temperatură nepermisivă.41 Toate liniile celulare au prezentat caracteristicile specifice transformării și oncogenezei virale: imortalizare, modificări morfologice și de proliferare, decelarea de antigene virale pe suprafața membranelor celulare, anomalii cromozomiale. Redăm, după Nina Șahnazarov și colab.,42 două imagini revelatoare pentru modificările pe care virusurile herpetice le provoacă materialului cromozomial din celulele cultivate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ckit și a proteinei codificate de aceasta, respectiv p.cKit. Această proteină a fost izolată pentru prima oară în 1987 de către biochimistul german Axel Ullrich (n. 1943). S-a dovedit ulte rior că p.cKit joacă un rol important în oncogeneza HHV-8 și, implicit, în extinderea bolii Kaposi (fig. 3-55). Fig. 3-55. Efectele infecției cu hhV-8 asupra celulelor dermice DMVEC. În registrul superior, o privire schematică asupra transformării celulare, mediată de oncogena c KIT. În registrul inferior dreapta, imagine microimunofluorescentă în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
observate la microscopul cu contrast de fază (din J. of Virol., 2002, 76 (16), pp. 8383-8399). l CAZuL VIRuSuLuI hEPATITIC C Este stabilit cu certitudine că virusul hepatitic C este oncogen (fiind trecut în lista virusurilor umane corelate etiopatogenic cu oncogeneza virală. Din păcate, mecanismul molecular al acestei potente oncogene nu este încă bine cunoscut. Investigațiile au folosit următoarea metodologie: reglarea și expresia telomerazei umane (TERT) au fost comparate în celulele HuH 7 transfectate stabil cu proteina „core“ a HCV, cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
dețin ponderea principală în multitudinea de neoplazii diagnosticate la om și la animale, cercetarea de oncovirusologie este aceea care începând din 1911, a reușit, cu pași mărunți dar fermi, să lumineze o bună parte din ungherele întunecate ale enigmei numită oncogeneză. 5.1. Primele jaloane Oricare dintre marile descoperiri științifice care au revoluționat concepte ce se constituiseră în dogme, au beneficiat inițial de câteva observații de mai mică amploare care ulterior, prin cumul și mai ales prin stabilirea unor neașteptate conexiuni
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
crească durata vieții kinazelor, conduc în final la o activare a oncogenelor. F. Activarea transcripțională a unei oncogene prin demetilarea promoto rului său îmbracă cel puțin două aspecte: a) o hipometilare care are drept consecință activarea transcripției până la stadiul de oncogeneză: se observă supraexpresia unor antigene tumorale - utilizabile ca markeri, precum MAGE din melanom, CAGE în cancerul testicular ș.a. Este de asemenea posibilă superexpresia genei MDR (Multi Drug Resistance) care dă serioase probleme chimioterapiei antineoplazice. S-a descris în acest caz
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
H.C. Pitot, 1987). Caracteristicile diferitelor stadii ale carcinogenezei 6. Dinamica procesului carcinogen Stadiul Caracteristica Inițierea Ireversibilitate Promoția Reversibilitate, modulare datorită ambientului,răspuns maximal Progresia Ireversibilitate, aneuploidie somatică,instabilitate cariotipală progresivă 6.2. Clasificarea carcinogenilor în funcție de intervenția lor în procesul de oncogeneză Dacă, din punct de vedere al naturii lor substanțiale, factorii carcinogeni sunt împărțiți în patru clase - chimici, fizici, genetici și biotici (infecțioși), aceiași factori, văzuți prin prisma acțiunii lor oncogene, pot fi: inițiatori, promotori, progresori și carcinogeni compleți. Caracteristicile lor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sunt capabile să persiste și să prolifereze pentru perioade îndelungate de timp în organism. Acest mod de evoluție contrastează cu „soarta obișnuită“ a virusurilor infectante care sunt rapid eliminate de către sistemul imun. 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală b) Sistemul imun normal este responsabil pentru recunoașterea și eliminarea celulelor transformate de virus. La indivizi imunocompromiși, astfel de celule pot fi totuși capabile să supraviețuiască indefinit. Fiecare, sau ambele mecanisme pot explica marea creștere a ratei de cancere
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ai sistemului imunitar (IL2, IL4, IFN ș.a.), care au reușit să întârzie dincolo de limitele cunoscute statistic apariția metastazelor, sau chiar le-au făcut să regreseze pentru un timp, constituie de asemenea un argument pentru ideea existenței unei vigilențe imune în oncogeneză. De remarcat, în acest sens, proliferarea și activarea limfocitelor T killer în cazul imunoterapiei cu IL2. B. ARgUMente exPeRIMentAle Acest gen de probe au început să fie oferite pe piața științifică după 1980. S-a arătat astfel că șoarecii cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
intact, celulele neoplazice slab imunogene se dezvoltă „pe tăcute“, nu reușesc să trezească vigilența apărătorilor organismului. În partea dreaptă a registrului doi, rezultatele nu oferă surprize: la toți șoarecii imunocompromiși prin anihilarea 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 327÷362 PCRIAM 10.02.2015 11:11 Page 331 genelor RAG2 (-/-) apar tumori, indiferent dacă acestea sunt slab sau puternic antigenice. Evident că dacă sistemul imunitar al acestor șoareci ar fi intact, tumorile cu antigenitate marcată ar fi fost
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
forțele de apărare ale organismului) să evadeze, provocând metastaze (a se vedea mai departe 7.4. Fazele imunoeditării). În registrul trei din dreapta, rezultatele apar cât se poate de firești, confirmând ideea existenței unei permanente și adesea eficace supravegheri imune a oncogenezei, indiferent de etiologie (chimică, fizică ori virală). La șoarecii cu imunitate intactă (WT) nu reușesc decât grefele cu celule neoplazice slab antigenice, care scapă vigilenței forțelor de apărare ale organismului, în timp ce la șoarecii imunocompromiși (RAG -/-) reușesc atât grefele cu celule
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
macrofagele și celulele dendritice nu o sesizează, face ca celula neoplazică să nu fie recunoscută ca non-self, fapt care îi permite să se furișeze și să se multiplice ulterior în întreaga economie a organismului. c) În fine, privit ca dinamică, oncogeneza ne apare ca un proces de evoluție a populațiilor de celule neoplazice în sens darwinian. Sub acțiunea sau non-acțiunea (în cazul antigenității scăzute) factorilor celulari humorali de apărare ai organismului, se selecționează treptat celule cap de clonă, capabile să se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
drept consecință imposibilitatea recunoașterii de către limfocitele T); e) expresia unui antigen celular normal (self), chiar atunci când starea de normalitate a dispărut (idiotipul unei clone de limfocite B la celulele de mielom multiplu). 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 7.3. Imunoeditarea, ca fenomen al oncogenezei virale Termenul de immunoediting definește un proces prin care sistemul imun al organismelor le protejează pe acestea de dezvoltarea unei neoplazii maligne. În același timp, are loc și un proces de „sculptare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
expresia unui antigen celular normal (self), chiar atunci când starea de normalitate a dispărut (idiotipul unei clone de limfocite B la celulele de mielom multiplu). 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 7.3. Imunoeditarea, ca fenomen al oncogenezei virale Termenul de immunoediting definește un proces prin care sistemul imun al organismelor le protejează pe acestea de dezvoltarea unei neoplazii maligne. În același timp, are loc și un proces de „sculptare a fenotipului imunologic“ al tumorilor care se formează
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pe suprafața celulelor susceptibile - fig. 7-3). Fig. 7-3. Imaginea schematică a formării unor manșoane de anticorpi în jurul particulelor virale, fapt ce împiedică adsorbția acestora pe suprafața celulelor susceptibile (după R.A. Weinberg, 2007). 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală Celulele transformate/cancerigene care posedă pe suprafața lor antigene (Ag) sunt abordate de anticorpi (Ac) care recunosc specific respectivele antigene. De unirea Ac-Ag profită celulele specializate în uciderea prin citotoxicitate a celulelor canceroase, respectiv limfocitele NK care își folosesc
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
aceea de a recunoaște și ucide diferite celule devenite inutile sau invadante, inclusiv celulele canceroase care nu prezintă nivele normale de molecule MHC clasa I pe suprafața lor (fig. 7-7 și 7-8). 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală Marea majoritate a celulelor canceroase „împușcate“ de nK cu „gloanțe“ granulare de proteaze (perforine și granzime) nu vor supraviețui. ele vor fi distruse prin apoptoză. (după R.A. Weinberg, A biology of cancer, garland Sci., USA, 2007). Recunoașterea antigenului, fagocitarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fagocitară (1883-1886), Robert Koch și alți oameni de știință germani ai epocii nu au înțeles cât de necesară e debarasarea organismului de detritusurile celulare și au numit în derâdere macrofagele „gunoierii lui Mecinikov“. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală citokine mitogene, metaloproteinaze protumorigene, anumite citokine imunosupresoare inclusiv blocante ale mecanismelor apoptotice etc. (fig. 7-11). Celulele fagocitare care au înglobat antigenul îl digeră, fărâmițându-l în fragmente polipeptidice mici (lanțuri de cca. 18-20 de aminoacizi). Aceste fragmente sunt încărcate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
imature. Și pe drept cuvânt, deoarece ele nu sunt încă „instructate“ de către antigen. Școlarizarea și implicit maturarea lor imunologică începe exact din clipa în care primesc mesajul antigenic. În acel moment limfocitele 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală T imature se diferențiază în limfocite T helper și limfocite T citotoxice. De altfel, același mesaj antigenic prelucrat de celulele prezentatoare de antigen este utilizat și de limfocitele B, diferențiate ulterior în plasmocite producătoare de anticorpi specifici. Limfocitele T
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în cazul relației dintre virusurile tumorigene și sistemul imunitar. Se știe că anumite virusuri folosesc imunomodulatori virali, cu care denaturează răspunsul imun al organismului gazdă. Virusul SV40 este unul dintre exemplele ilustrative. 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 7.5.2. Strategii de evaziune prin mascarea recunoașterii antigenelor tumorale 7.5.2.1. Modularea antigenică Acest termen definește o acțiune asemănătoare cu aceea a traficanților surprinși de poliție care se debarasează de marfa compromițătoare, aruncând-o. În
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
venular este E-cadherina. Receptorii exprimați pe suprafața limfocitelor (Lymphocyte homing receptors) sunt, în afară de selectine, o serie de molecule de adeziune ce poartă numele de Adresine. Cele mai cunoscute sunt CD34 și GLYCAM-1. 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală Familia chimică Integrine (α și β) cuprinde și ea molecula de adeziune. Cum o arată și numele, rolul integrinelor este acela de a realiza acea proprietate a sistemelor înzestrate cu viață, pe care L. von Bertalanffy o numea integralitate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
metasta zarea ei. Între aceste tactici cităm: a) secreția de citokine imunosupresoare; b) evaziunea prin supresia MHC clasa I-a; c) anihilarea citotoxicității complement dependență; d) interferența cu calea apoptotică. A B 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 7.5.3.1. Secreția de citokine imunosupresoare Citokinele sunt o clasă de proteine cu greutate moleculară mică, utilizate de organism ca factori de comunicare intra- și intercelulară (comunicări autocrine și paracrine). Aceste produse de secreție mediază și determină
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Factor) acționează asemănător cu VEGF (E.Y. Lin și colab., 2001). Reproducem după S. Chouaib și colab. (1997) un tablou rezumativ al efectelor depresoare asupra răspunsului imun ale TGF-b, IL-10 și VEGF. 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 327÷362 PCRIAM 10.02.2015 11:07 Page 351 tabelul 7-1. Depresia imunitară indusă de unele citokine 7.5.3.2. evaziunea prin supresia expresiei MHC clasa I-a Așa cum s-a precizat (p. 343), antigenul de histocompatibilitate de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
distruse de complementul gazdei. Au fost propuse și alte mecanisme prin care celula neoplazică se apără împotriva citotoxicității complement dependente, dar acestea nu posedă încă experimentația probantă care să le facă credibile. 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 7.5.3.4. Interferența cu calea apoptotică În capitolul dedicat apoptozei ca fenomen vital general, am stăruit asupra importanței sale, arătând că sinuciderea programată a unor celule uzate funcțional, ca și reciclarea ulterioară a materiilor prime obținute din
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
adoptate de celulele canceroase pentru a evita distrucția lor prin apoptoză, acestea sunt probabil de o amețitoare varietate și multe dintre ele încă nedescoperite. Ne mărginim doar să sistematizăm câteva dintre acestea. 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală A) MODIFICĂRI OPeRAte În StRUCtURA șI SPAȚIAlItAteA MAteRIAlUlUI genetIC Se știe că proteina p53, sub influența unor stimuli apoptotici, intervine decisiv în declanșarea distrugerii celulare. Absorbită pe suprafața peretelui mitocondriei, p53 formează complexe active cu proteine de tipul BCL-XL
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]