441 matches
-
tumorale este oncogenă a ridicat multe semne de întrebare asupra naturii sale. După izolarea genei p53 din celule normale, studiile de transgeneză au evidențiat că gena normală nu are capacitatea de a induce transformarea celulară, că este, de fapt, un supresor al proliferării celulare, adică are un efect diametral opus clonelor inițiale cADN, utilizate în experiențele de transgeneză și transformare celulară indusă printr-un asemenea demers și care au condus la încadrarea eronată a genei p53 în categoria protooncogenelor, respectiv a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care posedă o alelă mutantă p53 sau sunt deficiente pentru ambele alele normale p53, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la tumorigeneză spontană. Pe baza acestor constatări, gena p53 a fost scoasă din categoria protooncogenelor, fiind inclusă în familia genelor supresoare de tumori (GST). Tehnicile moderne de biologie moleculară au stabilit localizarea acestei gene în 17p13, într-una dintre cele mai comune regiuni de pierdere a heterozigozității (LOH), implicată într-un spectru larg de neoplazii umane. În anul 1969, Li și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
structurale (aberații cromozomale) se produce activarea anormală a transcrierii genei p53, ceea ce contribuie la accelerarea progresiei tumorale. Bert Vogelstein și colaboratorii (1989) au dovedit pentru prima dată că numeroase tumori umane se dezvoltă ca urmare a inactivării sau mutației genei supresoare de tumori p53. Mutațiile constitutive ale genei p53, pierderea sau inactivarea acesteia, sunt cele mai comune defecte detectabile în tumorile umane. Gena este inactivată prin deleție sau prin mutație punctiformă, la nivelul anumitor regiuni limitate ale secvenței codificatoare. Unele dintre
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Din această cauză, gena p53 a fost confundată inițial cu o oncogenă celulară. Proteina mutantă P53 este stabilă, se acumulează în cantități mari, sechestrând forma sa normală în citoplasmă, dar în aceste condiții ea nu-și poate exercita funcția sa supresoare de tumori. Singura funcție detectabilă a P53 este aceea de factor de transcriere. Tetrameri ai P53 se leagă la ADN și pot activa transcrierea genelor reporter plasate în aval de situsul de legare a proteinei. Dar se crede că proteina
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și metode de analiză genomică a fost decisiv pentru descifrarea proprietăților genei p53. Astfel, cu ajutorul acestora, s-a identificat mecanismul molecular din sindromul Li-Fraumeni și s-a evidențiat rolul genei p53 în oncogeneza umană. Gena normală p53 are rol de supresor al tumorigenezei. Ambivalența funcțională a genei p53 face ca atunci când este 1. Imunogenetică și Oncogenetică 361 normală, să îndeplinească funcția de genă supresoare de tumori, iar când ea însăși suferă mutație să devină oncogenă celulară. Alterările structural-funcționale ale genei p53
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Li-Fraumeni și s-a evidențiat rolul genei p53 în oncogeneza umană. Gena normală p53 are rol de supresor al tumorigenezei. Ambivalența funcțională a genei p53 face ca atunci când este 1. Imunogenetică și Oncogenetică 361 normală, să îndeplinească funcția de genă supresoare de tumori, iar când ea însăși suferă mutație să devină oncogenă celulară. Alterările structural-funcționale ale genei p53 ocupă un loc de prim ordin în carcinogeneza umană. În celulele normale, rolul biologic al genei p53 nu este detectabil, din care cauză
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
să devină oncogenă celulară. Alterările structural-funcționale ale genei p53 ocupă un loc de prim ordin în carcinogeneza umană. În celulele normale, rolul biologic al genei p53 nu este detectabil, din care cauză gena p53 se deosebește principial de alte gene supresoare ale creșterii neoplazice. Dar, acest fapt nu diminuă rolul său esențial pentru viața celulei normale. Produsul de translație al genei p53 - proteina P53 - acționează discret și eficient ca factor de transcriere, având mai multe domenii de legare la ADN. Cercetări
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
blochează evoluția pe calea transformării maligne a celulelor care au acumulat leziuni în ADN, inclusiv în protooncogene, obligându-le la .... sinucidere. Acționând astfel, prin produsul său, gena p53 îndeplinește, pe lângă rolul de păzitor al integrității genomice și rolul unei gene supresoare a creșterii necontrolate, inhibând proliferarea celulelor tumorale. Dar, în condițiile în care însăși gena p53 suferă mutație, comportamentul ei este cu totul diferit de acela al altor GST, pierzând capacitatea de a mai fi o genă supresoare a creșterii maligne
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
rolul unei gene supresoare a creșterii necontrolate, inhibând proliferarea celulelor tumorale. Dar, în condițiile în care însăși gena p53 suferă mutație, comportamentul ei este cu totul diferit de acela al altor GST, pierzând capacitatea de a mai fi o genă supresoare a creșterii maligne și dobândind în schimb o funcție nouă, aceea de oncogenă celulară. Se vorbește în acest caz de un veritabil comportament „eretic” al genei p53 (Cooper, 1995). În condițiile lezării genomului celular, este stimulată intervenția unor proteinkinaze care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteinei P21, sub influența proteinei P53. În anul 1989, Arnold Levin și Moshe Oren, împreună cu colaboratorii, au demonstrat că activitatea genei normale p53 inhibă eficient transformarea malignă, ceea ce a făcut ca gena p53 să fie considerată a fi o genă supresoare a creșterii neoplazice și nu o protooncogenă. Trebuia însă să se dea o interpretare corespunzătoare activității transformatoare a genelor mutante p53. S-a admis că acestea acționează ca mutante inhibitoare dominante care interferă cu activitatea proteinei P53 normale. Proteina P53
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
malignă a celulei. Legarea la P53 a antigenei T de la SV40 are același efect de inactivare a formei normale a acestei proteine, pe care îl au proteinele mutante P53 dominant inhibitoare produse de mutantele genei p53. Interpretarea calității de genă supresoare de tumori pe care o are gena p53 este susținută de inactivarea sa într-o serie de neoplasme: carcinom al vezicii urinare, de sân, colorectal, esofagian, hepatic, pulmonar, ovarian, tumori cerebrale, sarcoame, limfoame și leucemii. Regiunea cromozomală 17p13 este frecvent
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este întâmplătoare, ceea ce explică implicarea ei într-un număr mare de neoplazii umane. Mutațiile genei p53 apar deopotrivă la nivelul exonilor și al intronilor. Se consideră că nici un domeniu al proteinei P53 nu este răspunzător în exclusivitate de realizarea funcției supresoare a creșterii tumorale (Cooper, 1995). Copii normale ale genei p53 au fost introduse în linii celulare tumorale în care genele endogene p53 au fost deletate sau suferiseră mutație punctiformă. Ca și în cazul genei rb, experiențele de transgeneză au demonstrat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumorale în care genele endogene p53 au fost deletate sau suferiseră mutație punctiformă. Ca și în cazul genei rb, experiențele de transgeneză au demonstrat că gena p53 normală are capacitatea de a supresa tumorigeneza. Astfel, s-a confirmat calitatea de supresoare a creșterii tumorale a acestei gene. Efectul dominant negativ al proteinei mutante P53 este anihilat, probabil, prin excesul proteinei P53 normale, generat prin amplificarea genică. Mutațiile genei p53 condiționează evoluția tumorală a celulei prin deturnarea acesteia de la o evoluție apoptotică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care gena p53 nu suferă mutație, fiind exprimată o proteină P53 normală. Proteina MDM-2 codificată de oncogena mdm-2 se asociază cu P53 normală și o inhibă pe aceasta din urmă cu mare eficiență, lăsând astfel liberă derularea transformării maligne. Gena supresoare de tumori p53 devine astfel o țintă obișnuită a inactivării, atât prin mutație, la nivelul secvenței sale, cât și prin inhibiția acțiunii produsului său, proteina P53 - consecutiv asocierii sale cu produșii proteinici ai unor oncogene virale și celulare. Mutația genei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este agravată de amplificarea genei pentru factorul epidermal de creștere (EGF), precum și de pierderea unui cromozom 10. În alte tipuri de neoplazii cerebrale se înregistrează deleția anumitor regiuni ale cromozomului 9, în care sunt localizate gene pentru interferon, precum și genele supresoare ale creșterii tumorale 1 și 2, implicate, în condiții normale, în reglarea diviziunii celulare. În tumorigeneza cerebrală sunt implicate cel puțin patru evenimente moleculare și cromozomale: inactivarea genei p53, amplificarea genei pentru EGF, deleția unor anumite regiuni ale cromozomului 9
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
p53, amplificarea genei pentru EGF, deleția unor anumite regiuni ale cromozomului 9 și monosomia 10. Probabilitatea apariției concertante, simultane a acestor evenimente este redusă și astfel se explică frecvența totuși scăzută a acestor neoplazii (Cooper, 1995). 20.1. ALTE GENE SUPRESOARE ALE CREȘTERII NEOPLAZICE În carcinoamele de colon și de rect apar deleții în cromozomii 18p și 5q. În cele mai multe cazuri, neoplazia de colon este sporadică. Cazurile familiale (ereditare) ale acestei neoplazii umane se clasifică în două categorii: a) Polipoza adenomatoasă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de colon și în carcinomul de colon (din Passarge, 2000). În dezvoltarea carcinomului de colon sunt implicați cel puțin șase loci genici asociați cu Polyposis Coli. În două protooncogene recesive ras desemnate K-ras1 și K-ras2, precum și în patru gene dominante supresoare de tumori au fost identificate mutații somatice care condiționează patogeneza cancerului colorectal. Cele mai multe forme de carcinom de colon nu se asociază cu Polyposis Coli (Passarge, 2000). Markeri ADN de tip RFLP lincați cu locusul genic APC pot fi utilizați în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de la Escherichia coli. Fenomenul MIN+ se leagă de așa-numitele gene mutatoare care codifică pentru un sistem de corectare a erorilor din ADN, apărute prin împerecheri greșite de baze azotate (Modrich, 1991; Fishel și colab., 1993). Ca și mutațiile genelor supresoare de tumori, mutațiile genei mutator sunt recesive și pentru a fi eficiente necesită un mecanism de tipul celui „al dublei lovituri” preconizat de modelul Knudson. Pacienții cu HNPCC sunt heterozigoți constitutiv (moștenesc o alelă mutantă a genei de la părinți) pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Bert Vogelstein și colaboratorii au clonat aproximativ 370 kb de ADN din regiunea deletată, reușind să identifice segmente codificatoare exonice, utilizate pentru a izola o clonă cADN a genei dcc. Gena dcc, localizată în cromozomul uman 18, este o genă supresoare a creșterii tumorale. Ea este transcrisă în celulele epiteliale normale ale colonului, precum și în alte tipuri de celule, dar expresia sa este redusă sau absentă în carcinoamele colorectale. În aceste neoplazii, gena dcc devine ținta unor deleții homozigote sau a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
roluri multiple: în procesul de transducere a semnalului, în aderența intercelulară, în stabilizarea citoscheletului și în reglarea ciclului celular, precum și în apoptoză. Pe baza implicării sale în carcinoamele de colon, ereditare sau sporadice, se admite că gena apc are funcție supresoare a creșterii tumorale, dar activitatea ei biologică nu a fost demonstrată în experiențe de transfer genic. În regiunea 5q21 a fost identificată gena mcc (acronim derivat de la mutated in colorectal carcinomas = care suferă mutație în carcinoame colorectale). Aceasta este cea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
activitatea ei biologică nu a fost demonstrată în experiențe de transfer genic. În regiunea 5q21 a fost identificată gena mcc (acronim derivat de la mutated in colorectal carcinomas = care suferă mutație în carcinoame colorectale). Aceasta este cea de a doua genă supresoare de tumori din regiunea respectivă, dar nu este afectată la pacienții cu polipoză adenomatoasă familială. Aproximativ 1% dintre neoplaziile de colon derivă din polipoza adenomatoasă familială. Forma comună a carcinomului colorectal este reprezentată de carcinomul colorectal ereditar nepolipozic (HNPCC). Gena
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
adenomatoasă familială. Aproximativ 1% dintre neoplaziile de colon derivă din polipoza adenomatoasă familială. Forma comună a carcinomului colorectal este reprezentată de carcinomul colorectal ereditar nepolipozic (HNPCC). Gena responsabilă a fost cartată în 2p, fiind izolată și caracterizată ca o clonă supresoare a creșterii tumorale. Carcinoamele de colon de tip HNPCC, ca și unele tumori sporadice, se caracterizează prin instabilitate genetică, în particular prin destabilizarea secvențelor repetitive din ADN, ceea ce sugerează un defect de împerechere, adică formarea unor perechi eronate în procesul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o mutație în protooncogena ras, care devine oncogenă activă ras. Mai mult încă, alături de efectul mutațional sinergic al celor două gene apc și ras, pentru transformarea malignă ireversibilă a celulei de colon este necesară inactivarea prin mutație a două gene supresoare de tumori: gena p53 și gena dcc. Prin mutația combinată a celor patru gene, unii dintre polipii care tapetează colonul se malignizează, declanșându-se astfel neoplazia de colon. Probabilitatea ca astfel de evenimente mutaționale multiple să se realizeze sincron este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
insuficient pentru a induce instalarea ireversibilă a transformării maligne a celulei. Traumatismul ulterior evenimentului mutațional permeabilizează lizosomii, al căror echipament enzimatic hidrolitic bogat și divers, inclusiv DN-aze acționează asupra ADN. Astfel este indusă a doua mutație (posibil, la nivelul genei supresoare de tumori) în celula în care exista deja o mutație a uneia dintre genele implicate în carcinogeneză. Cele două evenimente mutaționale ale celor două gene cooperante condiționează probabil și evoluția neoplazică la pacienții HNPCC. Al doilea eveniment mutațional este necesar
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
WT reprezintă una dintre cele mai studiate malignități ereditare umane. Gena malignizantă este desemnată wt1 și a fost cartată 11p13. Analiza RFLP demonstrează că în WT apare homozigotizarea markerilor din cromozomul 11, sugerând că gena tumorii Wilms este o genă supresoare a creșterii tumorale. Din regiunea 11p13 a fost izolată gena wt1 care este transcrisă în rinichiul embrionar, dar nu și în tumorile Wilms, ceea ce este în acord cu statutul său de genă supresoare de tumori de natură recesivă. În gena
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]