443 matches
-
timp protooncogenele funcționează normal, celula eucariotă se divide normal, în conformitate cu rigorile programului său genetic. Dereglarea activității acestor gene, ca urmare a mutației sau a acțiunii altor factori frenatori, ca de exemplu, prezența în apropierea sa, prin inserție provirală sau prin translocație cromozomală, a unui promotor proviral sau de altă natură, dar care este mult mai puternic, mult mai eficient, adică mult mai activ în transcriere, comparativ cu propriul său promotor, face ca ele să fie transcrise la nivele foarte înalte, ceea ce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin inserția provirusului lor în secvența unor gene din genomul celular și întreruperea fizică a acestora. Protooncogena c-myc suferă o astfel de disrupere și în cazul limfomului cu limfocite B, atât la șoarece, cât și la specia umană, se produc translocații cromozomale în care sunt implicate gene pentru imunoglobuline, ce vor fi aduse în vecinătatea unor alte gene, decât cele cu care se învecinează în mod normal. Integrarea ALV în genomul celular perturbă expresia protooncogenei c-myc, nu prin alterarea structurii acesteia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protooncogena C-K-ras-2 este amplificată de 4-20 de ori (Watson și colab., 1987). Amplificarea protooncogenelor, cu instalarea stării de transformare malignă, poate fi rezultatul mecanismelor de remaniere cromozomală, consecință a fenomenelor de rupere-reunire cromozomală consecutivă acțiunii agenților mutageni. Dacă în urma unei translocații cromozomale, o protooncogenă este adusă în vecinătatea unui promotor activ, protooncogena va fi transcrisă cu o rată mult mai mare decât este transcrisă în mod obișnuit, ceea ce constituie o condiție suficientă pentru instalarea stării de transformare malignă. Experimental s-a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
constatat că pe o asemenea cale, protooncogena c-myc devine oncogenă celulară activă într-un mielom de șoarece și în cazul limfomului Burkitt, la om. Protooncogena c-myc este în mod normal localizată în cromozomul 8, într-un situs telomeric. Dacă prin translocație, această protooncogenă este transferată în cromozomul 2, într-o regiune în care sunt localizate genele pentru imunoglobuline, expresia acestei protooncogene este mult amplificată, devenind astfel oncogenă celulară și condiționând transformarea malignă a celulei, caracteristică limfoamelor. Când protooncogena c-myc este transferată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutației punctiforme (deleții, adiții, inserții, substituții, inversii), care asigură modificarea calitativă a acesteia. Inserția virală asigură modularea cantitativă a transcrierii protooncogenei. Cele două alternative de conversie a unei protooncogene normale în oncogenă celulară nu se exclud reciproc. Remanierea cromozomală prin translocația unui segment terminal din cromozomul 1 uman, în cromozomul 2, în limfocitele B, are ca rezultat conversia protooncogenei c-myc din cromozomul 1, în oncogenă celulară, deoarece este transcrisă la nivel înalt sub influența promotorilor activi ai genelor pentru imunoglobuline, transcrise
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sunt homozigot constitutive. A se nota pattern-ul complex al LOH-ului în aceste tumori. Se pot vedea trei regiuni distincte de LOH care corespund la trei regiuni (în partea stângă a diagramei) definite printr-un punct de rupere în translocație, într-o familie cu carcinom celular renal dominant, prin deleții homozigote în unele linii celulare de cancer de plămân și de localizarea pe hartă a genei supresoare de tumori vhl, descoperită prin studii de linkage în familii cu sindrom Hippel
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genică, manifestată prin ataxie cerebelară, malformații osoase și renale, defecte de sistem imunitar, telangiectazii ale conjunctivei (fig. 22.2), sensibilitate extremă la radiații, predispoziție la tumori determinată de mutații în gena ATM, localizată 11q23. În celulele metafazice s-au descris translocații reciproce preferențiale între cromozomii 7 și 14 cu puncte de rupere în 7p14, 7q14, 7q11 și 14q32. Gena ATM autozomal recesivă are 66 de exoni și se întinde pe o lungime de ADN genomic de 150 kb. Gena este transcrisă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
1986), efectuate pe linia celulară ERBT 34, derivată dintr-o neoplazie mamară, au arătat că aceasta are un cariotip extrem de stabil, dar alte linii celulare maligne au o evoluție cariotipică mai mult sau mai puțin rapidă, generând cromozomi derivați prin translocație ce devin markeri cromozomali de tipul dicentricilor (fig. 23.1). Cercetările lui Göhl (1985), pe linii celulare derivate din neoplazii mamare MDA MB 231 și MDA MB 435, au relevat că cromozomul 7, în linia 435, și cromozomul 9, în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în primul caz, și entități cromatinice duplicate lipsite de centromer, în cel de al doilea caz. Ele sunt material genetic amplificat dintr-un cromozom. Dimensiunea HSR este determinată de numărul de amplificări suferite de acel sector cromozomal. Cromozomii participanți în translocații sunt desemnați prin cifre și delimitați prin vârfuri de săgeți albe. Regiunile omogen colorate (HSR) sunt delimitate prin vârfuri de săgeți negre. A se remarca formarea unor dicentrici, prin fuziune telomeră-la-telomeră a cromozomilor 12 cu 1 și 1, 10 și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
au constituit subiectul dominant în studiile citogenetice privitoare la oncogeneza la om. În anul 1982, s-a descoperit că în geneza neoplasmelor cu celule B (limfomul Burkitt, la om, și plasmacitoamele, la șoarece), un rol esențial îl are activarea, prin translocație a protooncogenei c-myc, în regiuni fie din cromozomul 14, fie din cromozomul 2, fie din cromozomul 22, în care se află genele pentru catena grea (H) a imunoglobulinei, pentru catena ușoară LK și, respectiv, pentru celălalt tip de catenă ușoară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protooncogenei c-myc, în regiuni fie din cromozomul 14, fie din cromozomul 2, fie din cromozomul 22, în care se află genele pentru catena grea (H) a imunoglobulinei, pentru catena ușoară LK și, respectiv, pentru celălalt tip de catenă ușoară Lλ. Translocația genei c-myc se asociază cu alterarea reglajului genic normal al acesteia, gena fiind exprimată constitutiv. Translocațiile apar la nivelul secvențelor flancatoare 3’ sau 5’, mai curând decât în interiorul secvenței genice, fie datorită lincării genei c-myc la secvențele enhancer a genelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în care se află genele pentru catena grea (H) a imunoglobulinei, pentru catena ușoară LK și, respectiv, pentru celălalt tip de catenă ușoară Lλ. Translocația genei c-myc se asociază cu alterarea reglajului genic normal al acesteia, gena fiind exprimată constitutiv. Translocațiile apar la nivelul secvențelor flancatoare 3’ sau 5’, mai curând decât în interiorul secvenței genice, fie datorită lincării genei c-myc la secvențele enhancer a genelor pentru imunoglobulină, fie datorită deleției secvențelor normale reglatoare transcripțional c-myc, fie datorită alterărilor în stabilitatea ARNm
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transcripțional c-myc, fie datorită alterărilor în stabilitatea ARNm purtător al mesajului genetic pentru c-myc. În toate aceste cazuri, se instalează expresia constitutivă, anormală, a genei c-myc, deși ea rămâne neschimbată ca succesiune de nucleotide față de alela sa normală, neimplicată în translocație. Experiențe de transfer cu genă c-myc, supusă rearanjării de translocație, au dovedit că expresia dereglată a proteinei MYC normale este suficientă pentru ca protooncogena c-myc să apară ca fiind exprimată constitutiv și astfel să se comporte ca o oncogenă celulară care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mesajului genetic pentru c-myc. În toate aceste cazuri, se instalează expresia constitutivă, anormală, a genei c-myc, deși ea rămâne neschimbată ca succesiune de nucleotide față de alela sa normală, neimplicată în translocație. Experiențe de transfer cu genă c-myc, supusă rearanjării de translocație, au dovedit că expresia dereglată a proteinei MYC normale este suficientă pentru ca protooncogena c-myc să apară ca fiind exprimată constitutiv și astfel să se comporte ca o oncogenă celulară care condiționează transformarea malignă a celulei. Exprimarea constitutivă a proteinei normale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
să se comporte ca o oncogenă celulară care condiționează transformarea malignă a celulei. Exprimarea constitutivă a proteinei normale Myc, a fost capabilă să inducă transformarea in vitro a unui număr de sisteme celulare diferite. Din momentul detecției „clasicelor” și paradigmaticelor translocații t(9;22), din leucemia cronică mieloidă, și t(8;14), din limfomul Burkitt și din alte limfoame maligne, s-a înregistrat o avalanșă de descoperiri ale unor modificări cromozomale specifice altor tipuri de leucemii și limfoame. Efectul translocației dintre
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
paradigmaticelor translocații t(9;22), din leucemia cronică mieloidă, și t(8;14), din limfomul Burkitt și din alte limfoame maligne, s-a înregistrat o avalanșă de descoperiri ale unor modificări cromozomale specifice altor tipuri de leucemii și limfoame. Efectul translocației dintre cromozomii 8 și 14 [t(8;14)] a fost studiat deopotrivă la nivel citologic - cromozomal, cât și la nivel molecular și este bine înțeles (fig. 23.2). Până în prezent, au fost studiate peste 15 000 de profile cariotipice ale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este bine înțeles (fig. 23.2). Până în prezent, au fost studiate peste 15 000 de profile cariotipice ale neoplaziilor maligne, la specia umană. S-a folosit pentru bandarea Q fluorocromul quinacrine mustard; B. Secvența de baze azotate din punctual de translocație (fuziune) al celor două segmente cromozomale din cromozomii fuzionați 8 și 14 într-o celulă din limfomul Burkitt. Săgețile din gelurile de secvențiere indică ultimul nucleotid care este identic în cele două secvențe genice. Secvența de nucleotide a genei c-myc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de nucleotide din cromozomul translocat din cadrul liniei celulare BL22 de limfom Burkitt. A. din Offit, 1993; B. din Perspectives of Genetics, WHO, 1995. Unele restructurări sunt dificil de evidențiat, chiar și cu tehnicile actuale de Citogenetică moleculară, așa cum este cazul translocației t(8;21) (q22; q22), prezentă la aproximativ 15% dintre pacienții cu hemolimfoproliferări maligne. La bolnavii cu leucemie de tip LAM-M3, numai cu ajutorul tehnicii Southern blotting a fost posibilă evidențierea unui rearanjări t(15;17), la nivel molecular. Astăzi, datele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
studiului malignităților. Modificările cromozomale caracteristice leucemiilor și limfoamelor umane și semnificația lor clinică în evoluția malignității sunt prezentate în tabelul 23.1. Majoritatea leucemiilor se caracterizează printr-o frecvență mai redusă a modificărilor cromozomale per celulă, în comparație cu tumorile solide, iar translocațiile care apar în celulele leucemice sunt, de regulă reciproce, adică de tip „balansat”, respectiv fără pierdere de material genetic. Implicarea cromozomilor sau a sectoarelor cromozomale în formarea elementelor cromozomale marker este caracterizată printr-o specificitate evidentă (Mitelman, 1985). Imunogenetică și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
s-a demonstrat că în aproape toate leucemiile acute limfocitice apar remanieri cromozomale detectabile (Yunis, 1985), și pe această bază, analiza citogenetică devine o cale sigură de diagnostic și prognoză a leucemiilor și limfoamelor umane. Datele citogenetice referitoare la specificitatea translocațiilor cromozomale în anumite neoplazii hematopoietice au constituit baza de pornire într-unul dintre cele mai promițătoare domenii moderne de cercetare a carcinogenezei și anume investigarea rolului oncogenelor în tumorigeneză la om. Printre cercetările remarcabile în acest domeniu se înscriu cele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
într-unul dintre cele mai promițătoare domenii moderne de cercetare a carcinogenezei și anume investigarea rolului oncogenelor în tumorigeneză la om. Printre cercetările remarcabile în acest domeniu se înscriu cele ale lui Croce și colaboratorii săi (1986, 1987). Bunăoară, în translocația t(11;14)(q13;q11) specifică modificărilor de cariotip din leucemia limfocitară acută (ALL), punctul de rupere fracturează locusul genic pentru catena alpha a TCRA, din cromozomul 14, astfel încât segmentele genice pentru regiunea variabilă (Vα) rămân în cromozomul 14q-, pe când
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
gena pentru nucleozidfosforilaza umană (NP) rămâne în 14 q-. Tot astfel, genele pentru LDH-A, β-globină și c-H-ras sunt translocate în 14q- (fig. 23.3). Explicații în text (după Croce și colab., 1986). În figura 23.4 sunt ilustrate diferite translocații cromozomale și relația punctelor de rupere cromozomală cu locii genici pentru diferite protooncogene. Cromozomul 1 este frecvent implicat în diferite rearanjamente cromozomale din oncogeneza umană, generând markeri cromozomali specifici unor tumori solide. Se remarcă predispoziția regiunii pericentromerice bogată în heterocromatină
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
rata ruperii cromozomale în diferite neoplazii umane este variabilă, cu diferențe statistice semnificative în condiții de tratament, față de condiția fără tratament (fig. 23.7). Cromozomii marker caracteristici tumorilor solide umane sunt prezentați în tabelul 23.2. Cromozomii marker rezultă prin translocații (t), deleții (del) sau formare de izocromozomi (i) în urma clivării transversale a centromerului. Inițial s-a crezut că prezența echivalenților citogenetici ai amplificării genice - DM și HSR - este limitată la tumori solide excepționale, de origine neurogenică. Ulterior, aceștia au fost
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aproximativ 25% dintre carcinoamele papilare. Gena men 2A, localizată juxtacentromeric, în cromozomul 10, este alterată în carcinomul tiroidian medular ereditar. În adenoame tiroidiene apar remanieri cromozomale și numerice, în care sunt implicați cromozomii 4, 5, 7, 9, 12 și 16. Translocația t(8;14) (q24;q33) apare în limfomul Burkitt, indiferent dacă acesta are caracter sporadic sau endemic sau dacă se asociază sau nu cu infecția cu virusul Epstein-Barr. Apar, de asemenea, translocații variante t(8:22), t(2:8), care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cromozomii 4, 5, 7, 9, 12 și 16. Translocația t(8;14) (q24;q33) apare în limfomul Burkitt, indiferent dacă acesta are caracter sporadic sau endemic sau dacă se asociază sau nu cu infecția cu virusul Epstein-Barr. Apar, de asemenea, translocații variante t(8:22), t(2:8), care nu sunt specifice acestui limfom. În limfomul Hodgkin sunt frecvente trisomiile 1, 5, 9, 15, 18, 22 și X, dar nu au fost decelate anomalii specifice, din care cauză Ștefănescu și Călin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]