152 matches
-
se secretă o varietate de mediatori ai inflamației - citokine, factori de creștere, tirozin kinaze și acizi biliari care determină alterări ale unor procese biologice precum proliferarea, apoptoza, senescența și reglarea ciclului celular, favorizând acumularea de mutații somatice care conduc la tumorigeneză [6]. Citokinele proinflamatorii (TNF-α, IL-6 etc) stimulează producerea unor compuși toxici în cantități crescute precum oxidul nitric, nitrați, nitriți, radicali de oxigen, care determină leziuni ale ADN și inhibă enzimele care contribuie la repararea leziunilor ADN, consecința fiind apariția unor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
o localizare anormală nucleară (15%) și o reducere a expresiei membranare a β-cateninei [34]. Insuficient explorată este implicarea căii Hedgehog în patogeneza CCAi, deși câteva studii preclinice au demonstrat un rol indirect al acestei cascade de semnalizare celulară în promovarea tumorigenezei [35, 36]. Genele supresoare tumorale Alături de oncogene și genele supresoare tumorale sunt implicate în dezvoltarea și progresia CCA. Inactivarea genei supresoare tumorale TP53, ale cărei mutații au fost evidențiate în peste 50% dintre malignitățile umane, a fost detectată în CCA
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
scăzut al expresiei fac parte miR-29b și miR-370 [62]. MiR-200b face parte din familia miR-200 care cuprinde 5 membrii și are rol în metastazare. Gena țintă este PTPN12 (protein tyrosine phosphatase, nonreceptor type 12) a cărei inactivare poate contribui la tumorigeneză și supraviețuirea celulelor tumorale. MiR-21 este unul dintre primii miARN identificați și singurul miARN care prezintă un nivel crescut al expresiei în nouă tipuri de cancere umane. În CCA miR-21 este implicat în promovarea progresiei tumorale prin inactivarea unor gene
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
kinase kinase kinase 8). Un nivel crescut al expresiei IL-6 din CCA reduce expresia miR-370 și determină activarea oncogenei MAP3K8, definind un mecanism prin care o citokină asociată procesului inflamator poate modula epigenetic expresia genelor și astfel contribuie direct la tumorigeneză [64]. ANGIOGENEZA Implicarea VEGF (vascular endothelial growth factor) în neoangiogeneza asociată CCA a fost demonstrată în câteva studii printr-o expresie crescută a acestuia în țesutul tumoral și în variate linii celulare de CCA uman (KMC-1, KMC-2, KMBC și KMG-C
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
nivelul crescut al expresiei VEGF se asociază cu un prognostic nefavorabil [65]. TRANZIȚIA EPITELIAL-MEZENCHIMALĂ Tranziția epitelial-mezenchimală (TEM) este un proces implicat în dezvoltarea unui număr mare de cancere, caracterizat prin rearanjamente celulare și apariția unui fenotip fibroblastic adaptat invaziei. Pe parcursul tumorigenezei apare modificarea morfologiei celule tumorale de la o morfologie epitelială, înalt diferențiată la un fenotip fuzocelular migrator și invaziv care exprimă numai markeri mezenchimali precum vimentina, tenascina, fibronectina, N-caderina, S100A4 și proteina Snail (zinc finger protein), imunocolorația pozitivă a markerilor mezenchimali
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
implicate în carcinogeneza, nu numai in supresie tumorala dar și în proliferare și apoptoza, adeziune celulară, invazie, repararea ADN, procesele de detoxificare [87]. Carcinoamele care se caracterizează printr-o rata înaltă de metilare a promotorilor genelor implicate în procesul de tumorigeneza se încadrează în categoria fenotipului metilator al insulelor CpG (CIMP: CpG insland methylator phenotype). Tumorile hepatice CIMP pozitive prezintă o metilare semnificativă a genelor supresoare p15, p16ER, RASSF1A, WT1 și un nivel crescut al AFP [165]. Este important de semnalat
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
s-a dovedit implicarea ei și în tranziția G2/M. Ca urmare, dacă activitatea căii MAPK ar fi să fie menținută la nivele înalte printr-un nivel foarte ridicat al mitogenilor extracelulari, aceasta ar putea duce la transformare celulară și tumorigeneză. Către sfârșitul fazei G1 apare primul punct de control și cel mai important. Se numește punctul de restricție (R) și decide începerea sintezei de ADN. Este cel mai important punct de control deoarece dacă celulele își replică ADN-ul dar
FIZIOLOGIE UMANA CELULA SI MEDIUL INTERN by Dragomir Nicolae Serban Ionela Lăcrămioara Serban Walther Bild () [Corola-publishinghouse/Science/1307_a_2105]
-
la suprafața apicală a hepatocitelor și a colangiocitelor [11]. Mutațiile genelor care codifică sistemele de transport pot influența secretia biliară, pot produce o modificare a concentrației constituenților biliari, cu expunerea colangiocitelor la xenobiotice sau mutageni endogeni, care pot interveni în tumorigeneză. Polimorfismul MRP2/ ABCC 2 Proteina 2 asociată proteinei de rezistență multidrog (MRP 2) este cunoscută în terminologia nouă sub numele de ABCC 2 și este un membru al transportatorilor casetei de legare ATP (ABC), exprimați la nivelul membranei apicale a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
normale din micromediul de dezvoltatare tumorală este realizată astfel un numai prin citokine, chemochine, factori de creștere și alte proteine, dar și prin moleculele de micro ARN [62]. În cancer, expresia miARN circulant este profund dereglată, miARN fiind implicat în tumorigeneză prin modularea directă a căilor oncogene sau supresoare implicate în dezvoltarea cancerului [62, 63]. S-au identificat profile distincte ale expresiei miARN pentru diferite localizări ale cancerului: pulmonar, colorectal,ovarian, pancreatic. În CC s-a evidențiat un profil sugestiv în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
Virusul Papilomului Shope, p. 36. Abandonul virusului sarcomului găinii de însuși cel care l-a pus în evidență, nu a însemnat că acest agent filtrabil numit în epocă „Tumor 1 Agent“, nu a continuat să-i intereseze pe alții. Dimpotrivă, tumorigeneza obținută cu ajutorul unor filtrate, care a readus încrederea în teoria virală a cancerului, a devenit o preocupare constantă în deceniul 1930-1940. Cei care s-au lansat în asemenea investigații se așteptau la găsirea unor modele patogenice care să poată fi
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulelor defective în p53, adică mutanți celulari în care p53 nu funcționează. Această realitate a fost demonstrată și de unele experiențe pe șoareci transgenici, la care lipsa p53 de exemplu (p53 nul) a dus la o incidență mult crescută a tumorigenezei, în cazul expunerii lor la radiațiile u.V. Acțiunea p53 se limitează la stadiile G1 și S ale ciclului celular. intervenția reglatoare a acestei proteine în stadiul G2 este discutabilă, nesemnalizându-se până în prezent influența ei în desfășurarea proceselor din
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
repararea ADN este defectuoasă, celula este condamnată la moarte prin apoptoză. Așa cum se va detalia în tabelul 2-3 (p. 159), o serie de virusuri oncogene pot bloca gena supresoare p53 și implicit produsul ei, proteina p53, creând astfel premize pentru tumorigeneză. Este vorba de antigenul T al virusului simian SV40, de antigenele E6 și E7 ale virusului Papiloma de la om, antigenul E1B adenoviral, proteina mdm2 codificată de gena MDM2, o oncogenă de la șoareci implicată în geneza unor sarcoame murine. Mutațiile genei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
depinde de „jocul“ dintre factorii inductori activatori ai multiplicării și frânele moleculare ce se opun procesului de diviziune celulară. Inductori-activatori sunt factorii de creștere, mitogenii, unele proteine precum E2F (a se vedea p. 108). Frânele moleculare sunt genele supresoare ale tumorigenezei și proteinele codificate de ele: gena P53→proteina 53 (p.53); gena RB→proteina Rb ș.a.; d) știind că anumite cicline asociate cu kinaze scot din uz frânele moleculare proteinice de tipul p.53, p.21 ș.a., dând frâu liber
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
În fapt, autorul a putut observa existența unui mod de expresie al unor gene la diferitele tipuri de tumori: MCD, KS sau PEL. Astfel, determinarea tiparului expresiei genelor virale in situ are o importanță majoră pentru descoperirea factorilor cheie în tumorigeneza indusă de HHV-8. În lucrările publicate, autorii discută rolul câtorva produși ai unor gene codificate de HHV-8 - precum LANA1, vCIC, vFLIP, vIL-6, vGCR și LANA2 - și sugerează că unele dintre acestea pot crește tumorigeneza HHV-8, asociată printr-un mecanism paracrin
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
majoră pentru descoperirea factorilor cheie în tumorigeneza indusă de HHV-8. În lucrările publicate, autorii discută rolul câtorva produși ai unor gene codificate de HHV-8 - precum LANA1, vCIC, vFLIP, vIL-6, vGCR și LANA2 - și sugerează că unele dintre acestea pot crește tumorigeneza HHV-8, asociată printr-un mecanism paracrin. Watanabe și colegii de la National Cancer Institute din Bethesda, Maryland, prezintă dovezi care indică faptul că antigenul nuclear asociat latenței HHV-8 (LANA/LANA1) poate imortaliza celulele primare endoteliale ale venei ombilicale umane.55 Leziunile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
tuturor viețuitoarelor a cumulat în filogenie și continuă să acumuleze și în prezent o multitudine de mutații care stau la baza variabilității, în fond a evoluției. O parte dintre aceste mutații activează însă protooncogenele și/sau inactivează genele supresoare ale tumorigenezei. Așa se face că una din caracteristicile viului este instabilitatea genomică. Viața nu ar fi putut însă continua, dacă toate „atacurile“ factorilor stresanți ar fi avut răsunet în opera de modelare a genomului, adică dacă marea majoritate a acestor agresiuni
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
indispensabile vieții celulei normale. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general 5.2.4. Genele supresoare de tumori (G.S.t.) Este uimitor cum, încă din 1914, marele citolog german Theodor Boveri a intuit existența genelor supresoare ale tumorigenezei, într-o epocă în care genetica celulară era încă la începuturile ei. Th. Boveri scria: „în orice celulă normală există un aranjament specific de inhibare, care permite ca procesul de diviziune să înceapă numai atunci când această inhibiție a fost anulată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Este cazul genei T.P.53, care poate influența promotorul altor gene, stimulând astfel operația de transcriere. GST mai pot avea și alte funcții în afara celei de antagoniști ai oncogenelor. De exemplu, genele APC (Anaphase Promoting Complex) care sunt supresoare de tumorigeneză în polipoza cronică familială (neoplazie ereditară) intervin și în procesul de aderență celulară codificând proteine cu acest rol. Ceea ce trebuie să se rețină din jocul permanent și cronic dintre oncogene și genele supresoare de tumori, joc cu valențe general antagoniste
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Levine și M. Oren a fost așadar acela de a fi precizat în 1989 că gena TP53 și p53 aparțin de fapt categoriei supresorilor de tumori: TP53 și p53 suprimă efectul transformant al oncogenelor, inhibă creșterea celulelor deja transformate, oprește tumorigeneza in vivo a celulelor cancerizate. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general Una din primele dovezi care au sprijinit opinia și experimentul lui A. Levine și M. Oren a apărut un an mai târziu, în 1990, și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fig. 7-9). Celulă dendritică, prevăzută cu multiple „brațe“ citoplasmatice (după R.A. Weinberg, A Biology of cancer, garland Science, 2007). Macrofagele, care joacă un rol esențial în înglobarea și digerarea în interiorul vacuolelor digestive a antigenelor de orice fel intervin și în tumorigeneză. S-a crezut până la nivelul anilor ’80 ai sec. XX că macrofagele, considerate celule tipice de apărare imună, intervin totdeauna numai în favoarea supraviețuirii organismului, fagocitând „non-selful“, prezentând oligoelementele acestuia limfocitelor helper (a se vedea mai departe), debarasând țesuturile de resturile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fie din nou expuse pe suprafața membranei plasmatice. Acest tip de imunomudulare mimează comportamentul melcilor care își scot sau își retrag cornițele în funcție de mediul favorabil sau ostil care-i solicită. Situații de acest gen au fost descrise și în cazul tumorigenezei cu virusuri încă de la finele anilor ’80 (L.W. Vasmel și colab., 1989), când celulele unui limfom indus viral la șoarece erau capabile să ascundă antigenele virale față de imunocitele T. 7.5.2.2. nereușita recunoașterii non-self-ului tumoral datorită eșecului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
acelulare. Tumori benigne transmisibile prin filtrate lipsite de celule au fost și cele din studiile lui richard e. shope și W.e. hurst din anii 1932-1935. Surpriza extraordinară a acestor experiențe cu „virusul iepurilor cu coarne“ a fost aceea că tumorigeneza acestui virus depindea esențial de gazdă: la iepurii sălbatici, filtratele acelulare reproduceau exclusiv tumori benigne (papiloame), în timp ce la numeroși iepuri domestici (de laborator), același inocul provoca apariția unor tumori dermice maligne ce nu întârziau să dea metastaze (a se revedea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
redus incidența SK cu peste 75 % într-un studiu clinic randomizat și controlat cu placebo. Histologia complexă și modelul de exprimare al proteinelor HHV-8 în SK sugerează că rolul HHV-8 în patogenia SK nu este unul simplu și modelul de tumorigeneză SK ar putea să nu fie la fel ca oricare alte boli maligne induse viral. Un rol cauzal pentru HHV-8 în CD imunoblastic și PEL nu a fost confirmat. Studii serologice și de epidemiologie moleculară au arătat că HHV-8 este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ca oricare alte boli maligne induse viral. Un rol cauzal pentru HHV-8 în CD imunoblastic și PEL nu a fost confirmat. Studii serologice și de epidemiologie moleculară au arătat că HHV-8 este cauza infecțioasă de SK. Totuși, despre mecanismele de tumorigeneză indusă de HHV-8 există multe aspecte necunoscute în prezent. 8.2.9. Terapii în infecția cu HHV-8 Adesea leziunile nedureroase nu necesită tratament. Una sau câteva leziuni superficiale pot fi îndepărtate prin excizie, crioterapie sau electrocoagulare. Injectarea intralezională de vinblastină
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
supraviețuire de 10 luni [27]. Studii experimentale care au asociat terapia anti EGRF cu anticorpii monoclonali anti IGF-1R au arătat rezultate încurajatoare [28]. Terapia anti-c-met C-met și ligandul său sunt supraexprimați în cancerul de pancreas, dar nu sunt suficiente pentru tumorigeneză în lipsa altor elemente prooncogene, deși apar devreme în evoluția cancerului pancreatic. Anticorpi anti c-met, ca de exemplu crizotinib, cu rol în reducerea progresiei tumorale și a metastazării, s-au dovedit eficienți în tratamentul combinat cu gemcitabină, stimulând apoptoza [29-32]. Cabozantinib
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Bogdan Gaspar, Sorin Păun, Mircea Beuran () [Corola-publishinghouse/Science/92205_a_92700]