1,935 matches
-
cel tisular invadator (în cazul grefelor) este jugulat. În cel de al doilea caz, dacă în stadiul fetal nu s-ar produce moartea celulelor care recunosc self-antigenele, ar avea loc o catastrofă: organismele superior organizate ar pieri din cauza unor boli autoimune instalate foarte de timpuriu. Descrierea și ulterior definirea conceptului de apoptoză Moartea celulară ca proces homeostazic a fost descrisă și explicată ca atare în 1842 de către embriologul german Carl Vogt. În 1885, un alt mare morfolog german, Walter Flemming, a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ca și situsuri de legare a ubiquitinei. În mod special, brațul proteinic 11S joacă un rol notabil în fixarea și transportul în interiorul proteasomului a peptidelor imunologic străine, cum sunt cele care apar după infecția cu virusuri ori pe parcursul unei boli autoimune. Evident, respectivele peptide non self sunt degradate cu ajutorul proteazelor abundent secretate de subunitățile beta ale proteasomului. Din toate aceste cercetări de ultimă oră rezultă că pentru dezvoltarea optimă a creșterii și dezvoltării embrionului, ca și pentru eliminarea promptă a acelor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fabricată și exprimată pe suprafața celulei prezentatoare de antigen în cantități fiziologice, homeostatice. În cazuri de exces, se ajunge, dimpotrivă, la o blocare a limfo citelor Th și la o prăbușire a eficienței răspunsului imun (caz de dorit în bolile autoimune, dar în niciun caz în cele infecțioase, inclusiv în neoplaziile cu etiologie virală, când ideal ar fi ca răspunsul imun să fie cât mai amplu). B. ETAPA II-A A ELIMINĂRII s-ar ca racteriza prin procesele care urmează stimu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
?-pancreatice, cu menținerea celulelor ? (secretoare de glucagon) și ? (secretoare de somatostatin), deci o distrugere selectivă a unui singur tip de celulă insulara. Există tendința de a include în tipul 1 de DZ numai formele în care apare distrucția autoimuna a celulelor ?. Totuși, indiferent de cauză distrucției ?-celulare, forma clinică realizată este foarte asemănătoare. Vom prezenta în cele ce urmeaza datele etiopatogenice pentru DZ tip 1 autoimun (DZ tip 1a conform ultimei clasificări ADA/OMS a diabetului zaharat) la
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
include în tipul 1 de DZ numai formele în care apare distrucția autoimuna a celulelor ?. Totuși, indiferent de cauză distrucției ?-celulare, forma clinică realizată este foarte asemănătoare. Vom prezenta în cele ce urmeaza datele etiopatogenice pentru DZ tip 1 autoimun (DZ tip 1a conform ultimei clasificări ADA/OMS a diabetului zaharat) la care ne vom referi simplu că DZ tip 1, iar în final vom prezenta câteva din formele rare de DZ tip 1 „non-autoimun” (DZ tip 1b). DZ tip
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
care ne vom referi simplu că DZ tip 1, iar în final vom prezenta câteva din formele rare de DZ tip 1 „non-autoimun” (DZ tip 1b). DZ tip 1 (Type 1 Diabetes Mellitus) este o afecțiune cronică frecvență cu etiopatogenie autoimuna. El apare în urmă distrugerii printr-un proces autoimun mediat de limfocite Ț a celulelor ?-pancreatice secretante de insulină (Eisenbarth, 1984; Castano și Eisenbarth, 1990). Distrugerea este progresivă, afectând în final practic întreaga populație ?-pancreatică și ducând la apariția unui
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
iar în final vom prezenta câteva din formele rare de DZ tip 1 „non-autoimun” (DZ tip 1b). DZ tip 1 (Type 1 Diabetes Mellitus) este o afecțiune cronică frecvență cu etiopatogenie autoimuna. El apare în urmă distrugerii printr-un proces autoimun mediat de limfocite Ț a celulelor ?-pancreatice secretante de insulină (Eisenbarth, 1984; Castano și Eisenbarth, 1990). Distrugerea este progresivă, afectând în final practic întreaga populație ?-pancreatică și ducând la apariția unui deficit absolut de insulină. Procesul autoimun apare la subiecți
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
printr-un proces autoimun mediat de limfocite Ț a celulelor ?-pancreatice secretante de insulină (Eisenbarth, 1984; Castano și Eisenbarth, 1990). Distrugerea este progresivă, afectând în final practic întreaga populație ?-pancreatică și ducând la apariția unui deficit absolut de insulină. Procesul autoimun apare la subiecți cu predispoziție genetică și este inițiat de triggeri din mediul înconjurător. Deși factorii patogenici care determină apariția autoimunității anti- ?-celulare la subiecții predispuși genetic nu sunt încă cunoscuți cu exactitate, există importante dovezi că distrugerea celulelor ?-pancreatice
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
schimbare a penetrantei genelor de susceptibilitate prin intervenția factorilor de mediu, desi și aceștia sunt încă departe de a fi identificați și de a se demonstra mecanismul lor de acțiune. Mecanismele prin care factorii de mediu intervin în declanșarea procesului autoimun nu sunt exact cunoscute. Cea mai atrăgătoare teorie este cea privind existența unei omologii structurale între antigenele virale (sau proteinele din lapte) cu antigene ?-celulare, astfel încât atacul imun îndreptat inițial împotriva antigenelor exogene va afecta apoi și proteinele „self” pancreatice
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Această ipoteză a primit numele de „Teoria mimetismului molecular”. Altă ipoteză este că factorii de mediu diabetogeni pot modifica structura proteinelor din compoziția celulei ?-pancreatice, astfel încât acestea devin antigenice. În consecință, împotriva lor se va declanșa un proces de distrugere autoimuna, care va duce la scăderea progresivă a numărului de celule ?-pancreatice secretoare de insulină. Identificarea factorilor de mediu asociați cu DZ tip 1 s-a dovedit a fi dificilă deoarece cel mai adesea între acțiunea factorului de mediu presupus „declanșator
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
cel mai adesea între acțiunea factorului de mediu presupus „declanșator” și momentul diagnosticului (apariția hiperglicemiei) se interpune o perioadă lungă de timp (Tuomilehto et al., 1994). Mai mult, procesul etiopatogenic este extrem de complex și este posibil ca pentru inițierea procesului autoimun și apariția insuliței cu distrugerea celulelor ? să fie necesară intervenția mai multor factori de mediu. Cu toate acestea, mai mulți agenți au fost în mod repetat asociați cu DZ tip 1, cei mai importanți fiind reprezentați de infecțiile virale
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
din pancreasul pacienților decedați în comă diabetica inaugurală (Champsaur et al., 1982; Yoon et al., 1979). Trebuie menționat totuși că apariția simptomatologiei bolii (decompensarea metabolica acută) în urma unui episod infecțios (viral sau bacterian) nu are nici o legătură cu declanșarea procesului autoimun caracteristic patogeniei DZ tip 1. Astăzi, se știe că perioada preclinica a DZ de tip 1 este lungă, de ordinul lunilor sau chiar anilor. De aceea, relația stabilită între apariția diabetului de tip 1 și unele infecții virale recente (parotidita
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
B). Argumentele vin atât din datele experimentale de la animale, cât și din studii la om. Astfel, recent (Gerling et al., 1991) s-a arătat că tulpina E2 a virusului Coxsackie B4 (CVB4 E2 străin) izolată de la oameni poate induce distrugere autoimuna a celulelor ? și apariția hiperglicemiei la unele sușe de șoareci. Creșterea expresiei pancreatice a proteinei de 64 kD (echivalentul GAD - Glutamic Acid Decarboxylase) urmată de apariția anticorpilor anti-GAD a fost evidențiata înainte de debutul hiperglicemiei la șoarecii infectați cu CVB4-E2
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
et al., 1967). Actual se știe că diabetul apare la circa 10-20% dintre pacienții cu CRS (McIntosh și Menser 1992). La aceste cazuri, pot trece mulți ani până la apariția diabetului clinic, iar prezenta majorității autoanticorpilor anti-β-celulari sugerează o posibilă etiologie autoimuna (Ginsberg-Fellner et al., 1984). Este de notat, de asemenea, posibilitatea mimetismului molecular și în cazul virusului rubeolic, existând similitudini între secvență GAD65 și respectiv proteine din capsida virală (Karounos et al., 1993). Totuși, introducerea în practică a vaccinurilor anti-rubeolice face
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
primele luni de viață. Mai multe studii epidemiologice efectuate în ultimele decenii au sugerat că introducerea precoce în alimentația nou-născuților a laptelui de vacă (respectiv a proteinelor din laptele de vacă) reprezintă un important factor de risc pentru declanșarea procesului autoimun care duce la DZ tip 1 la subiecții predispuși genetic (Norris și Pietropaolo, 1999; Pozzilli, 1999). Ipoteza implicării laptelui de vacă în etiopatogenia DZ tip 1 se bazează pe trei argumente principale: 1) În primul rând, pacienții diabetici nou descoperiți
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
alăptați la sân sau care au fost alăptați doar pentru o perioadă scurtă prezintă un risc crescut de apariție a DZ tip 1 (Borch-Johnsen et al., 1984; Mayer et al., 1988). Toate aceste date au permis fundamentarea ipotezei că procesul autoimun care duce la DZ tip 1 poate fi declanșat de consumul de alimente care conțin proteine din laptele de vacă, atunci când acestea sunt introduse prea devreme în alimentația copiilor cu predispoziție genetică. Una din diferențele majore între laptele uman și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
unele polimorfisme din genă receptorului Vitaminei D (VDR Receptor) au fost implicate în susceptibilitatea genetică pentru DZ tip 1. Trecând la date experimentale, s-a arătat că administrarea de Vitamina D la animalele de experiență poate preveni apariția encefalomielitei, tiroiditei autoimune sau a nefritei experimentale la șobolani (EURODIAB Study Group 1999). De asemena s-a arătat că administrarea de Vitamina D (sau analogi) la șoarecii NOD poate preveni apariția insuliței și deci a diabetului (Mathieu et al., 1994). În sfârșit, existentă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
mediu în DZ tip 1 - TEDDY (Triggers and Environmental Determinants of Diabetes în Youth) (Gale și Atkinson, 2004). Consorțiul reunește 6 centre de prestigiu, sperându-se obținerea unor rezultate importante în următorii ani. Determinarea antigenelor ?-celulare pancreatice responsabile de atacul autoimun mediat de limfocitele Ț și care duce în final la apariția DZ tip 1 a constituit unul din subiectele majore de cercetare în domeniul etiopatogeniei DZ tip 1 în ultimele decenii. ICĂ au fost primii autoanticorpi descriși ca fiind asociați
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
doar parțial peste autoreactivitatea ICĂ, ceea ce susține faptul că mai există și alte antigene citoplasmatice β celulare responsabile de reactivitatea anti-insulară a anticorpilor ICĂ. Insulină a fost prima proteină din celulele β împotriva căreia a fost dovedită existența unui răspuns autoimun la pacienții diabetici (Palmer et al., 1983). Insulină și proinsulina sunt considerate singurele proteine (antigene) absolut specifice celulei β. Pe de altă parte existența răspunsului imun îndreptat împotriva insulinei exogene animale, cu apariția de anticorpi anti-insulinici, era un fenomen cunoscut
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
unor epitopi ai proinsulinei. De altfel este interesant de remarcat că la subiecții aflați la risc pentru DZ tip 1 au fost descrise niveluri circulante crescute de proinsulină, eliberarea excesivă a acestei molecule (obișnuit intracelulare) putând facilita apariția unui răspuns autoimun îndreptat împotriva ei. A fost dovedită și existența reactivității unor limfocite Ț citotoxice CD8(+) împotriva unor epitopi ai insulinei/proinsulinei atât la șoarecii NOD (secvențele recunoscute fiind B15-B23 și B24-C36) (Lieberman și DiLorenzo 2003) cât și la om unde un
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
mai jos). În plus, numeroase studii au indicat existența unor răspunsuri imune Ț celulare îndreptate împotriva unor epitopi ai GAD, atât la modelele animale (șoarecii NOD) cât și la om. După cum se știe, DZ tip 1 este considerat o boală autoimuna în care distrugerea celulelor β-pancreatice se realizează prin mecanisme imune de tip celular cu implicarea limfocitelor Ț. Răspunsuri imune de tip celular au fost evidențiate și împotriva GAD că unul din autoantigenele β-celulare majore. Astfel, limfocitele Ț izolate din sângele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
2 clasic. Una peste alta, anticorpii anti- GAD reprezintă un bun predictor al progresiei către insulinodependența secundară la pacienții cu DZ tip 2 (Leslie et al., 1999). De notat că anticorpii anti- GAD apar și în serul pacienților cu tiroidite autoimune, precum și la pacienții având Sindromul Omului Înțepenit (Stiff Mân Syndrome) (Pietropaolo et al., 1997). Sindromul omului înțepenit prezintă dovezile unui atac autoimun îndreptat împotriva SNC și se caracterizează clinic prin spasme musculare dureroase și o creștere a rigidității musculaturii axiale
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
2 (Leslie et al., 1999). De notat că anticorpii anti- GAD apar și în serul pacienților cu tiroidite autoimune, precum și la pacienții având Sindromul Omului Înțepenit (Stiff Mân Syndrome) (Pietropaolo et al., 1997). Sindromul omului înțepenit prezintă dovezile unui atac autoimun îndreptat împotriva SNC și se caracterizează clinic prin spasme musculare dureroase și o creștere a rigidității musculaturii axiale. Diferențele între DZ tip 1 și sindromul omului înțepenit apar datorită existenței a doua izoforme diferite ale GAD, una exprimată în SNC
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
autoreactive de limfocite Ț CD8(+) izolate din pancreasul șoarecilor NOD din cele mai precoce faze de inițiere a procesului insulitic recunosc secvență de aminoacizi 206-214 a IGRP, sugerând că aceasta proteină ar putea reprezenta una din primele ținte ale atacului autoimun anti-β-celular (Lieberman et al., 2003). Redam pe scurt în tabelul 2.2 principalele caracteristici ale autoantigenelor β-celulare „minore”. Prezența anticorpilor anti-β-celulari (ICĂ, antiinsulinici, anti-GAD, anti- IA-2, anti- ICA69 etc.) poate avea o dublă semnificație: (1) implicare directă a autoanticorpilor în
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Lieberman et al., 2003). Redam pe scurt în tabelul 2.2 principalele caracteristici ale autoantigenelor β-celulare „minore”. Prezența anticorpilor anti-β-celulari (ICĂ, antiinsulinici, anti-GAD, anti- IA-2, anti- ICA69 etc.) poate avea o dublă semnificație: (1) implicare directă a autoanticorpilor în procesul autoimun cu distrugerea celulelor β-pancreatice; sau (2) „marker” al distrucției β-celulare, în care anticorpii nu sunt direct implicați. Împotriva celei de a doua ipoteze pledează observația că anticorpii anti celule β nu apar de regulă la subiecții cu pancreatita acută. În
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]