KorAP: Find »[drukola/base=inhiba & drukola/pos=verb]« with Poliqarp

<1 ...59 60 61 ...174 >

4,332 matches

Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483

activării/generării unei oncogene unice. Deși ambele oncoproteine BCR-ABL afectează controlul proliferării, numai BCR-ABLp190 generează un fenotip malign deplin și acut, prin blocarea programului de diferențiere al celulei țintă tumorale. Un efect similar îl are proteina de fuziune PML-RARα care inhibă diferențierea și promovează supraviețuirea celulelor precursoare mieloide. În cazul translocației cu formarea proteinei de fuziune BCR-ABLp210, efectul asupra apoptozei pare a fi un eveniment timpuriu, permițând desfășurarea evenimentului oncogenic ulterior, ceea ce va bloca diferențierea pentru a dobândi un fenotip malign

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
și că majoritatea acestor celule aberante sunt detectate și lizate de sistemul imunitar, înainte de a produce tumori clinice. Așa se întâmplă cu celulele tumorale intens imunogene. Majoritatea, dacă nu toate celulele tumorale care apar spontan sunt imunogene și răspunsul imun inhibă creșterea tumorii. Argumente directe în favoarea sau contra acestei teorii sunt greu de obținut. Ele sunt extrapolate din observații asupra tumorilor clinice. Dispariția spontană a tumorilor și recuperarea completă a pacienților cu cancer diseminat, este rară și este explicată prin insuficiența

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
Fas induce moartea apoptotică a leucocitelor. Celulele tumorale secretă citokine cu acțiune imunosupresoare, prin efectul lor inhibitor asupra interleukinelor. Celulele maligne produc IL-10, detectată în lichidul peritoneal și în serul pacientelor cu cancer ovarian sau cu alte neoplasme intraperitoneale. IL-10 inhibă exprimarea moleculelor CMH clasa II pe suprafața monocitelor și macrofagelor și diminuă reactivitatea imunitară, prin efectele sale multiple asupra limfocitelor, monocitelor, celulelor NK și celulelor dendritice. Antigenele tumorale exercită un efect imunosupresor în gradient. La un situs îndepărtat de tumoră

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
efect de stimulare a creșterii tumorii, comparativ cu creșterea sa la animalele neimunizate. Anticorpii cu efect imun amplificat sunt IgG, la titru mic. Fenomenul de amplificare se explică astfel: - anticorpii ar putea induce un efect imunosupresor, deoarece prin feed-back ei inhibă sinteza anticorpilor potențial citolitici; - anticorpii de amplificare imunitară sunt citofili, adică se leagă specific pe suprafața celulelor tumorale, formându-se complexe Ag-Ac, care blochează fizic atașarea efectorilor umorali sau celulari ai răspunsului imun. Într-o oarecare măsură, evoluția tumorii este

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
enzima APAF-1. Acest complex împreună cu caspaza 9 (caspază inițiatoare) formează apoptozomul care activează caspaza 3 (caspază efectoare). Tot în spațiul intramembranar mitocondrial este dispus și AIF (factor inductor al apoptozei) care faciliteaza fragmentarea ADN, cât și proteinele SMAC/DIABLO care inhibă IAP-urile (inhibitori apoptotici), (fig. 30.1). O particularitate a proteinei BAX este absența din regiunea C-terminală a unui secvențe semnal de ancorare la nivelul membranei (Tremblais și colab., 1999). Proteinele BAX și BAK permit citocromului c să traverseze

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
în membrana mitocondrială externă care va determina permeabilizarea acesteia și va favoriza eliberarea citocromului c și a altor factori proapoptotici care vor activa caspazele. Astfel, BID reprezintă un activator direct al BAX (Singh și colab., 2002). Capacitatea BID de a inhiba activarea BAX este stopată prin atașarea proteinelor BCL-2 antiapoptotice. Bid și cancerul: La pacienții cu carcinoame gastrice au fost detectate mutatii în gena Bid și anume o mutație frameshift și trei mutații missense. S-a observat că celulele cu mutații

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
Segmentul inserat în casp-9 gamma introduce un codon stop prematur care determină apariția unei proteine de 154 aminoacizi corespunzătoare domeniului CARD al CASP-9 normale. CASP 9gamma nu conține subunitățile catalitice și nu poate promova apoptoza, dar asemănător caspazei beta poate inhiba apoptoza pe baza interacției dintre domeniile CARD ale caspazei și ale APAF-1 (Seol și colab., 1999; Srinivasula și colab., 1999; Wang și colab., 2006). CASP-9 este sintetizată ca precursor PROCASP-9, care ulterior este convertit în forma activă. PROCASP-9 este alcătuită

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
morții din FADD leagă domeniul similar al procaspazei-8 la DISC; f) Activarea procaspazei-8 determină eliberarea caspazei-8 din DISC și translocarea sa în citoplasmă; g) Caspaza-8 clivează procaspaza-3 în caspază-3 activă; h) Caspaza-3 scindează I-CAD, care astfel nu mai poate inhiba activitatea lui CAD; i) CAD pătrunde în nucleu și clivează ADN în fragmente de câte 180 perechi de nucleotide. Această cascadă proteolitică mediată de caspaze este punctul central al procesului apoptotic. CD 95 joacă un rol fundamental mai ales în

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
din regiunile metilate ale cromatinei. Prin urmare, FADD poate fi un factor de legătură între controlul funcționării genomului și apoptoză. Deși structura FADD se aseamănă cu domeniul morții din FAS, iar mutațiile în regiunea codificatoare a domeniului morții din FAS inhibă interacțiunile de tip proteină-proteină, ele au efecte mai reduse asupra funcționalității domeniului FADD. În schimb, o regiune hidrofobă din FADD, care este localizată în afara DD, este vitală pentru legarea FLICE și pentru activitatea apoptotică (Eberstadt și colab., 1998). 30.2

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
însă necesită componente suplimentare pentru a procesa pro-caspazele-2 și -6. Activarea pro-caspazei-1 în forma sa matură se realizează de către caspaza-8 prin intermediul caspazei-4. De asemenea, caspazele-8 și -10 sunt capabile de a se activa una pe cealaltă, dar numai caspaza-8 este inhibată de către CRM (de la cytokine response modifier A), sugerând că cele două caspaze pot media căi apoptotice alternative (Lincz, 1998). Genele pentru caspazele inițiatoare -8 și -10 sunt strâns înrudite; ele se găsesc în aceeași regiune cromozomală (2q33) și sunt rezultatul

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
numit CARD (caspaze recruitment domain), care există în unele caspaze cu prodomenii mari (2, 8, 9, 10). FADD conține un DED care interacționează cu cel prezent pe caspazele-8 și, respectiv, -10 și pe molecula reglatoare C-FLIP (poate induce sau inhiba activarea caspazei). Există numai șapte proteine care conțin domenii DED (FADD/MORT-1, CASP-8, CASP-10, C-FLIPL, DEDD/DEFT, DEDD2/FLAME-3 și PEA-15/PED). Toate aceste proteine funcționează în etape esențiale ale căii de semnalizare a apoptozei. DEDD (death effector domain

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
identificate în anii 1993 și 1994 la insecte precum Cydia pomonella, infectată cu un Baculovirus inductor al granulozei virale și Orgyia pseudotsugata, infectată cu virusul poliedrozei nucleare (Crook et al., 1993; Birnbaum și colab., 1994). La aceste organisme, proteinele IAP inhibă apoptoza celulelor gazdă care au fost infectate și astfel este prevenită propagarea infecțiilor virale. Ulterior, proteinele IAP au fost identificate și la vertebrate (Rothe și colab., 1995). Prima proteină din această clasă descoperită la mamifere este NAIP sau BIRC1 (de la

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
induc supresia apoptozei nu este pe deplin elucidat, însă se cunoaște cu certitudine că aceste proteine funcționează ca inhibitori ai caspazelor. Cele mai multe proteine IAP umane au capacitatea de a se lega direct doar de anumite caspaze și de a le inhiba. Astfel, supresorii apoptotici IAP se leagă doar de caspazele 3, 7 și 9 nu însă și de caspazele 1, 6, 8 și 10. Unele caspaze inhibate (caspazele 3 și 7) funcționează ca efectori terminali ai apoptozei și clivează diferite proteine

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
trei domenii BIR în structura unei proteine IAP sugerează existența unei gene ancestoare, care a evoluat prin duplicație genică și acumulare de noi mutații. XIAP este prima proteină inclusă în această clasă, dar este insuficient caracterizată. XIAP se leagă și inhibă caspazele 3, 7 și 9 (Deveraux și colab., 1998). cIAP1 și cIAP2 sunt exprimate în cele mai multe țesuturi umane, expresia cea mai crescută a cIAP1 fiind detectată în timus, testicule și ovare, iar a cIAP2 în splină și timus (Schimmer, 2004

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
cIAP1 și cIAP2 sunt exprimate în cele mai multe țesuturi umane, expresia cea mai crescută a cIAP1 fiind detectată în timus, testicule și ovare, iar a cIAP2 în splină și timus (Schimmer, 2004). cIAP1 și cIAP2 sunt înrudite structural cu XIAP și inhibă caspazele 3 și 7, iar cIAP2 și caspaza 2 (Cheung, 2006). ML-IAP și ILP2 au un domeniu RING finger și un singur domeniu BIR, care prezintă omologie crescută cu BIR 3 al celorlalte proteine din această clasă (Schimmer, 2004). ML-IAP

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
al celorlalte proteine din această clasă (Schimmer, 2004). ML-IAP este exprimată în ficatul fetal, rinichi, testiculele adulte și timus, dar și în linii celulare de melanoame (nu însă și în melanocitele normale) și limfoame, iar ILP2 în testiculele adulte. ML-IAP inhibă caspazele 3 și 9, iar ILP2 doar caspaza 9 (Richter și colab., 2001). Imunogenetică și Oncogenetică 483 Clasa 2. Unicul membru al acestei clase este proteina NAIP care se caracterizează prin prezența a trei domenii BIR și a unui domeniu

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
de a celorlalte proteine IAP (Davoodi și colab., 2004). Domeniile BIR ale NAIP par a fi mai îndepărtate din punct de vedere evolutiv față de domeniile celorlalte proteine IAP. NAIP este exprimată în ficatul adult, placentă și sistemul nervos central și inhibă caspazele 3, 7 și 9 (Maier și colab., 2002). Clasa 3. Membrii acestei clase sunt Survivin și BRUCE și conțin doar un domeniu BIR. BRUCE conține și un domeniu UBC. Survivin inhibă caspazele 3 și 7 și se exprimă în

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
ficatul adult, placentă și sistemul nervos central și inhibă caspazele 3, 7 și 9 (Maier și colab., 2002). Clasa 3. Membrii acestei clase sunt Survivin și BRUCE și conțin doar un domeniu BIR. BRUCE conține și un domeniu UBC. Survivin inhibă caspazele 3 și 7 și se exprimă în ficatul fetal, rinichi, plămâni și tractusul gastrointestinal, însă nu se exprimă în cele mai multe țesuturi normale adulte (Ambrosini și colab., 1997). BRUCE prezintă un nivel de expresie crescut în creier, testicule, celulele limfatice

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
Totodată, s-a observat că unicul domeniu BIR din structura unor proteine - IAP are capacitatea de a interacționa cu una sau mai multe caspaze. Domeniul BIR1 al proteinelor XIAP, c-IAP1, c-IAP2 și NAIP este cel mai puțin conservat și nu inhibă caspazele. 30.3.1.2. Domeniul CARD Un astfel de domeniu, care mediază atât oligomerizarea cu alte proteine care conțin astfel de domenii, cât și homodimerizarea (Weber și Vincenz, 2001), este întâlnit în structura ambelor proteine cIAP, fiind situat între

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
etapă a procesului de reglare apoptotică, este asigurată în mare măsură de proteinele - IAP. Aceste proteine au capacitatea de a bloca activitatea caspazelor, elemente comune ale căii apoptotice extrinseci (exemplu receptorii death) și intrinseci (mecanismul apoptotic mitocondrial), în felul acesta inhibând apoptoza (Hengartner, 2000). Funcția proteinelor IAP este inhibată de către reglatorii acestora (de exemplu Smac/DIABLO) (Shi, 2002). Cel mai comun mecanism prin care proteinele IAP inhibă funcția caspazelor, atât in vivo cât și in vitro, presupune legarea domeniilor BIR de

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
în mare măsură de proteinele - IAP. Aceste proteine au capacitatea de a bloca activitatea caspazelor, elemente comune ale căii apoptotice extrinseci (exemplu receptorii death) și intrinseci (mecanismul apoptotic mitocondrial), în felul acesta inhibând apoptoza (Hengartner, 2000). Funcția proteinelor IAP este inhibată de către reglatorii acestora (de exemplu Smac/DIABLO) (Shi, 2002). Cel mai comun mecanism prin care proteinele IAP inhibă funcția caspazelor, atât in vivo cât și in vitro, presupune legarea domeniilor BIR de situsurile active ale caspazelor. Această legare determină degradarea

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
căii apoptotice extrinseci (exemplu receptorii death) și intrinseci (mecanismul apoptotic mitocondrial), în felul acesta inhibând apoptoza (Hengartner, 2000). Funcția proteinelor IAP este inhibată de către reglatorii acestora (de exemplu Smac/DIABLO) (Shi, 2002). Cel mai comun mecanism prin care proteinele IAP inhibă funcția caspazelor, atât in vivo cât și in vitro, presupune legarea domeniilor BIR de situsurile active ale caspazelor. Această legare determină degradarea caspazelor active sau abolirea capacității acestora de a interacționa cu caspazele substrat (Wei și colab., 2000). Proteina XIAP

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
Wei și colab., 2000). Proteina XIAP prezintă trei domenii BIR cu omologie crescută, care interacționează în mod diferit cu caspazele: domeniul BIR2 și regiunea linker dintre BIR1 și 2 se leagă specific de caspazele -3 și -7, iar domeniul BIR3 inhibă caspaza -9, fără o contribuție aparentă a regiunii linker. Interpunerea domeniului BIR2 peste situsul activ al caspazei 3 blochează legarea substratului la acest situs și implicit activitatea sa catalitică (Schimmer, 2004). Proteinele XIAP, cIAP 1 și 2 se leagă direct

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
cIAP 1 și 2 se leagă direct de pro-caspaza 9, previn procesarea și activarea acesteia indusă de citocromul c (mecanismul mitocondrial de activare a caspazelor) și implicit derularea apoptozei (Deveraux și colab., 1997). Deoarece aceste proteine se leagă direct și inhibă caspaza 3 din cascada indusă de cit c/Apaf-1, este posibil ca ele să interfere cu o buclă de amplificare, în care caspaza 3 activă clivează și activează molecule adiționale de pro-caspaza 9 (Srinivasula și colab., 1998). Aceste observații sunt

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
posibil ca ele să interfere cu o buclă de amplificare, în care caspaza 3 activă clivează și activează molecule adiționale de pro-caspaza 9 (Srinivasula și colab., 1998). Aceste observații sunt în concordanță cu cele care arată că supraexpresia proteinelor IAP inhibă apoptoza indusă de Bax sau de alte proteine pro-apoptotice din familia Bcl-2. Proteinele IAP umane, în special XIAP, cIAP1, cIAP2 și Survivin blochează activarea caspazelor și apoptoza în aval de proteinele Bax, Bic, Bak și citocromul c (Duckett și colab

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]