9,381 matches
-
având loc o veritabilă evoluție clonală, cele mai multe dintre aceste variante genetice nesupraviețuind, dar unele dintre ele dobândind avantaj suplimentar de creștere, devenind predominante. Heterogenitatea genetică a componentelor celulare ale tumorii generează dificultăți în elaborarea strategiilor terapeutice bazate pe țintirea celulelor tumorale cu compuși chimici toxici. Alterările specifice din anumiți cromozomi se asociază cu tipuri specifice de tumori: aceste schimbări cariotipice nerandomice pot revela existența unor situsuri din genom în care sunt localizate gene ce joacă un rol important în carcinogeneză. Translocațiile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu un evantai larg de fenotipuri anormale hematopoietice. În toate cazurile, este ruptă secvența genei mll (numită încă all-1, hrx, sau htrx) și, în consecință, apar proteine fuzionate, specifice leucemiei acute, proteine modificate considerate a fi esențiale în realizarea fenotipului tumoral. În majoritatea fuziunilor genice este implicat un factor de transcriere cunoscut sau ipotetic în fuziunile alternative, așa cum sunt cele care implică 11q23 sau 12p13, în care este situată gena care codifică pentru factorul de transcriere. Mulți dintre factorii de transcriere
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ale domeniului de legare la ADN al WT1. Fuziunea conduce la conversia proteinei normale WT1 într-un activator al transcrierii. Formele alterate ale proteinei WT1, din tumorile Wilms, au o funcție activatoare a transcrierii și eșuează în supresia creșterii celulelor tumorale. Astfel, conversia oncogenică a lui ews urmează o schemă comună de activare, întâlnită și la alte protooncogene implicate în tumorigeneză. Consecințe similare au fost observate în translocații cromozomale specifice care conduc la fuziunea ews cu chn (un membru al suprafamiliei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
activării unei oncogene, dar poate să apară și ca rezultat al activării/generării unei oncogene unice. Deși ambele oncoproteine BCR-ABL afectează controlul proliferării, numai BCR-ABLp190 generează un fenotip malign deplin și acut, prin blocarea programului de diferențiere al celulei țintă tumorale. Un efect similar îl are proteina de fuziune PML-RARα care inhibă diferențierea și promovează supraviețuirea celulelor precursoare mieloide. În cazul translocației cu formarea proteinei de fuziune BCR-ABLp210, efectul asupra apoptozei pare a fi un eveniment timpuriu, permițând desfășurarea evenimentului oncogenic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
epigenetice. Dacă metilarea ADN este evenimentul inițial sau evenimentul care consolidează, este mai puțin important decât faptul că secvența primară a ADN nu a fost afectată. Faptul este de o importanță deosebită, deoarece lasă deschisă posibilitatea reversiei inactivării genei supresor tumorale pentru a bloca progresia CML spre criza blastică. Deși acum sunt înțelese alterările funcționale și consecințele fenotipice ale fuziunilor genice, încă nu se poate da un răspuns la întrebarea: de ce și cum gene neînrudite, dispuse în loci genici aflați în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sintezei proteinei codificate de gena normală sau inactivarea funcțiilor sale. Mutația moștenită prin linia germinală este adesea de dimensiuni mici și implică o singură alelă. Alela de tip sălbatic moștenită de la părintele normal este de obicei alterată/pierdută din celulele tumorale. Acest eveniment poate fi evidențiat prin pierderea stării heterozigote (LOH) a markerilor polimorfici din regiunea genei brca în țesuturile tumorale. Ipoteza oncogenei recesive/gena supresoare de tumori, elaborată de Knudson, prezice că genele care conferă un risc la neoplazie datorită
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și implică o singură alelă. Alela de tip sălbatic moștenită de la părintele normal este de obicei alterată/pierdută din celulele tumorale. Acest eveniment poate fi evidențiat prin pierderea stării heterozigote (LOH) a markerilor polimorfici din regiunea genei brca în țesuturile tumorale. Ipoteza oncogenei recesive/gena supresoare de tumori, elaborată de Knudson, prezice că genele care conferă un risc la neoplazie datorită mutațiilor din linia germinală sunt posibile ținte ale mutației somatice în neoplaziile sporadice de același tip (Knudson, 1993). Acesta s-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de 57% în cazul celor cu prognostic rău. Valoarea prognostică a IGS a fost semnificativă și în cazul meduloblastomului (P=0,004), cancerului de plămâni (P=0,03) și a celui de prostată (P=0,01). Semnătura genetică a celulelor tumorale mamare combinată cu semnătura ca răspuns la rănire (WR), se asociază puternic cu trăsături clinice ale persoanelor cu cancer de sân. Cercetările au arătat că în diferite tumori, numai o mică subclasă de celule canceroase sunt realmente tumorigenice. Liu și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mod normal ar trebui să fie silențiate, pot fi activate, pe când altele, care în mod normal ar trebui să funcționeze, pot fi inactivate. Prima clasă de gene poartă numele de „proto-oncogene”, iar cea de a doua este denumită „gene supresor tumorale”. În inițierea și progresia cancerului există o strânsă interrelație în funcționarea celor două tipuri de gene. În acest mod, se explică fenomenul de diviziune necontrolată însoțită de stoparea procesului de control al reparării ADN și al apoptozei. In cancerogeneză genele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
PML, produsul genei pml este fuzionat cu receptorul pentru acidul retinoic (RAR). Acest receptor are rolul de a recruta HDAC și interferă, de asemenea, și cu procesele de metilare ADN, determinând blocarea transcrierii și prin aceasta silențierea unei gene supresor tumorale (Di Croce și colab., 2002). În cazul AML, domeniul de legare la ADN al factorului de transcriere AML-1 este fuzionat cu o proteină denumită ETO ce intereacționează cu HDAC. Astfel, recrutarea aberantă a HDAC determină blocarea diferențierii celulare prin silențiere
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mecanisme principale prin care metilarea situsurilor CpG ar putea contribui la fenotipul oncogenic (Jones și Laird, 1999; Jones și Baylin, 2002; Herman și Baylin, 2003): 1. hipometilarea genomică ce conduce la instabilitatea genomului; 2. hipermetilarea locală a promotorilor genelor supresor tumorale, și 3. mutageneza directă - situsurile CpG sunt hot spot-uri pentru tranziția C → T determinată de deaminarea hidrolitică spontană (sau chiar de implicarea însăși a enzimei ADN metiltransferaza). De asemenea, situsurile CpG metilate pot fi ținte pentru unii carcinogeni chimici
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care arată că hipermetilarea promotorului se asociază relativ frecvent cu inactivarea genei brca1, în carcinomul neereditar de sân și de ovar (Baylin și Herman, 2000) și cu alte tipuri de tumori solide. Hipermetilarea promotorului (fig. 27.1) unor gene supresor tumorale (GST) apare în numeroase tipuri de cancer, incluzând limfoame și alte malignizări hematologice (vezi tabelul 27.2). Complexele represoare sunt reprezentate de represorii direcți R1 și R2; corepresorul SIN3; histondeacetilaza, HDAC. Factorii sunt redați ca fiind legați la regiunea promotor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în sensul implicării metilării ADN în facilitarea apariției unor mutații punctiforme cu efect oncogenic (dimpotrivă, tocmai asocierea proceselor epigenetice cu aspectele reversibile a făcut posibilă țintirea unor molecule în noile terapii epigenetice ale cancerului). Demonstrarea silențierii epigenetice a genelor supresor tumorale prin metilarea ADN a constituit dovada directă a rolului metilării ADN în carcinogeneză. Ulterior, au fost puse la punct metode de determinare experimentală a nivelului de metilare a ADN. S-a demonstrat că schimbările nivelului de metilare a ADN din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a demonstrat că schimbările nivelului de metilare a ADN din celulele maligne, deși nu sunt ele însele produsul transformării maligne, pot juca un rol instrumental în dezvoltarea neoplaziilor (Esteller și colab., 1998; 2000; Leug și colab., 1999). Hipermetilarea genelor supresor tumorale ca mecanism epigenetic potențial de inactivare a fost prima dată descrisă la gena rb1, la cazurile sporadice de retinoblastom de la om (Greger și colab., 1989; 1994; Sakai și colab., 1991), la care insulele CpG, de la capătul 5’ al secvenței acestei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Zion și colab., 1994). Astfel, probele de ADN de la pacienții cu LMC care în momentul diagnosticării au prezentat insule CpG nemetilate, au prezentat invariabil metilarea acestor insule, ulterior, în fazele avansate ale bolii. O modificare genetică comună în liniile celulare tumorale și, într-o măsură mai mică, în tumorile primare, este pierderea stării heterozigote, la cromozomul 9p21 care conține genele p16 INK 4A/CDKN2/MTSI și p15 INK 4 B. Hipermetilarea CpG este un mecanism dovedit al inactivării genei p16, într-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
specii de animale și intervin in procesele de dezvoltare. Studiile in vitro au demonstrat că produșii acestor gene sunt capabili de a induce transformarea malignă a fibroblastelor. Supraexprimarea și amplificarea genelor Sox sunt asociate cu o mare varietate de tipuri tumorale in vivo (Dong și colab., 2004) . Prin modificarea arhitecturii cromatinei, proteinele HMG pot contribui la reglarea diferitelor procese care, în ultimă instanță, afectează fenotipul celular. Studiul asupra structurii și funcției acestor proteine ar putea aduce noi informații asupra mecanismelor moleculare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de țesut și de asemenea, specific unui anumit stadiu de dezvoltare. Dereglări ale expresiei genelor pentru ARNmi au fost asociate cu diferite tipuri de cancere, datorită perturbărilor produse în reglarea expresiei unor oncogene și a anumitor tipuri de gene supresor tumorale a căror funcționare este controlată prin acest mecanism, al ARN de interferență. De exemplu, miR-15a și miR16-1 suprimă expresia Bcl-2 (Cimmino și colab., 2005). Deleția regiunii 13q14.1 ce codifică pentru cele două molecule ARNmi menționate anterior, a fost asociată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Cooper, au realizat transferul ADN extras din carcinom uman de vezică urinară, linia EJ, în celule NIH3T3, constatându-se inducerea transformării maligne a acestora din urmă. Experimentul a oferit primul exemplu de oncogenă umană, biologic activă. ADN extras din celule tumorale și utilizat în transgeneză induce transformarea malignă, pe când ADN extras din celule normale ale aceluiași individ, nu modifică fenotipul normal al celulelor. Aceasta reprezintă o dovadă directă a caracteristicii de mutație somatică care însoțește transformarea malignă precum și de natură clonală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în ADN din diferite tumori umane. Prin analiza RFLP s-a putut decela, în cele mai multe tumori testate, un fragment de 280 perechi de nucleotide, desemnat MnIIDNA din secvența genei mutante H-ras 1. Alături de acest fragment polimorfic se află în ADN tumoral și fragmentul normal MnIIDNA de 206 perechi de nucleotide, dovedindu-se astfel că locusul genic care adăpostește o astfel de secvență de nucleotide prezintă heterozigoție pentru situsul de restricție MnII. Cercetările lui Weinberg și Ruley (1983) au dovedit că oncogenele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
activarea unei singure oncogene corespunde unei singure etape în procesul multistadial al dezvoltării maligne. Totodată, s-a dovedit rolul sinergic a două oncogene diferite în tumorigeneză, sugerându-se că numai activarea oncogenelor multiple în serie poate fi implicată în evoluția tumorală (Cooper, 1995). Carcinogeneza experimentală a oferit un sistem fezabil în care activarea oncogenelor, în special a celor din familia ras, poate fi legată direct de inițierea neoplaziei. În anul 1983, Allan Balmain și colaboratorii au dovedit că în cazul carcinoamelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ținta directă a mutației induse de carcinogeni chimici, fapt evidențiat de Mariano Barbacid și colaboratorii săi, în anul 1985. Cele mai clare exemple de mutații induse de carcinogeni, în cazul tumorilor umane, sunt oferite de mutațiile genei supresoare ale creșterii tumorale p53. Expunerea la aflatoxina B1 - un carcinogen chimic puternic, produs de fungi din genul Aspergillus, reprezintă un factor de risc major pentru neoplazia hepatică, în zone din China și Africa de Sud. În aceste zone, o mare parte a cazurilor de carcinom
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
bază mutații ale genei p53, reprezentate de transversii G→T, iar acesta reprezintă principalul tip de mutație produsă de aflatoxină. Mutațiile genei p53 apar în carcinoamele tegumentare induse prin iradiere UV. Este evident că oncogenele și genele supresoare ale creșterii tumorale sunt ținte directe pentru acțiunea carcinogenilor mutagenici care acționează asupra organismului uman. Rolul c-myc în patogeneza limfomului Burkitt (neoplazie a limfocitelor B) este clar evidențiat: gena c-myc este activată uniform prin translocație în locusul genic imunoglobulinic. Această neoplazie apare cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
G sunt componente ale sistemului de transducție a semnalelor intracelulare. Mutațiile genei pentru aceste proteine conduc la abrogarea controlului normal al funcției proteinei RAS, convertind astfel o proteină reglată inductibil în una care este activă constitutiv. Oncogenele activate în celulele tumorale detectate prin experiențe de transfer genic sunt umătoarele: ras H, ras K, ras N, Neu, Met, Ret, Trk (Cooper, 1995). Activarea genelor ras și neu se face prin mutație punctiformă, detectată în tumorile din care s-a izolat oncogena. Activarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Neu, Met, Ret, Trk (Cooper, 1995). Activarea genelor ras și neu se face prin mutație punctiformă, detectată în tumorile din care s-a izolat oncogena. Activarea oncogenelor met, ret și trk se face prin rearanjările în secvența ADN din celulele tumorale, rearanjări care conduc la deleția sectoarelor codificatoare 5’ ale protooncogenelor, rezultând oncogene celulare care se exprimă la nivel molecular prin proteine fuzionate în care domeniul normal aminoterminal a fost înlocuit cu secvențe codificate de altă genă celulară. Activarea unor protooncogene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în cursul vieții individuale. Conform acestui concept, cancerul clinic este consecința scăpării celulelor maligne de acțiunea mecanismelor protectoare, iar factorii care slăbesc reactivitatea imunitară predispun la malignitate. Teoria supravegherii imune afirmă că sistemul imunitar monitorizează constant organismul, pentru apariția celulelor tumorale și că majoritatea acestor celule aberante sunt detectate și lizate de sistemul imunitar, înainte de a produce tumori clinice. Așa se întâmplă cu celulele tumorale intens imunogene. Majoritatea, dacă nu toate celulele tumorale care apar spontan sunt imunogene și răspunsul imun
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]