15,612 matches
-
motivul recomandării pentru vaccinarea timpurie a adolescentelor. Vaccinul administrat după infecția naturală nu are decât un nivel modest de eficacitate. Deși peste 90% din infecțiile HPV (chiar cu genotipuri cu risc înalt) regresează spontan, imunitatea se menține și interferă seroconversia indusă de vaccin. Prevalența cancerului de col este maximă două decade mai târziu. Faptul că prevalență maximă a cancerului se situează la grupa de vârstă 40-44 ani indică, alături de infecția persistentă, acțiunea altor factori de risc pentru transformarea malignă: multiparitatea, anticoncepționalele
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de screening. Posibilitatea genotipării și, eventual, a determinării încărcării virale, va crește valoarea informațiilor furnizate clinicianului. În plus, screening-ul HPV va permite lărgirea intervalului între examinări (5-6 ani) fără risc pentru creșterea proporției de leziuni decelate/tratate tardiv. Vaccinarea poate induce și o rată sporită de refuz al screening-ului. Recunoașterea relației infecție HPV - transmisie sexuală - cancer va crește reticența multor femei față de screening. Promovarea unor informații corecte și accesibile atât asupra consecințelor vaccinării cât și asupra efectului negativ al renunțării la
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
corecte și accesibile atât asupra consecințelor vaccinării cât și asupra efectului negativ al renunțării la screening poate menține eficiența programelor de prevenție. Pregătirea personalului medical trebuie, de asemenea, promovată, în special în direcția modalităților de comunicare cu pacientele. Informații care induc teamă sau anxietate sau lăsarea deciziei la latitudinea unor persoane neinformate nu sunt productive pentru creșterea complianței la screening. BIOMARKERI MOLECULARI PENTRU EVALUAREA RISCULUI DE PROGRESIE În țările unde citologia este de bună calitate, cea mai bună opțiune pentru sporirea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
acestor anticorpi este elementul obiectiv de apreciere a eficienței vaccinării (Carter J. și colab., 2000). Răspunsul imun humoral țintește glicoproteinele capsidare care diferă de la un izolat la altul și explică parțial spectrul restrâns al protecției. Obținerea unor vaccinuri care să inducă o rezistență heterologă, vaccinuri care să protejeze împotriva tipurilor HPV, atât de numeroase, constituie o provocare pentru cercetători. Stimularea răspunsului imun care este direcționat împotriva proteinelor interne sau proteinei capsidare minore - L2, mai conservate, constituie o posibilă soluție (Kawana K.
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
celular, susceptibilitatea la transformarea malignă. Receptorul pentru vitamian D (vDr) este un marker asociat funcțiilor de barieră ale epidermului sau mucoaselor dar și răspunsului inflamator sau răspunsului la carcinogeni (Quigley DA. și colab., 2009). Stimularea antigen-specifică a receptorilor celulelor T induce mecanisme efectorii care, direct sau indirect, promovează liza celulelor infectate viral. Cele două seturi majore de limfocite T sunt implicate în apărarea antivirală dar rolul limfocitelor CD8 pozitive este prevalent. Limfocitele CD 4 pozitive au două funcții majore: helper pentru
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
B sintetizatoare de anticorpi și helper pentru limfocitele CD 8 citotoxice. Recunoașterea oncoproteinelor virale de către limfocitele CD 8 citotoxice este controlată de compatibilitatea HLA. Subiecții HLA B7 au o capacitate diminuată de a recunoaște E6 ceea ce permite eludarea protecției imune induse de infecția naturală. Acest aspect nu este evident decât pentru HPV 16 sugerând un mecanism particular, asociat oncogenității ridicate a acestui tip. Cooperarea între limfocitele imunocompetente nu reclamă compatibilitatea MHC în cazul vaccinurilor cu particule VLP. Acest mod structurat spațial
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
imunocompetente nu reclamă compatibilitatea MHC în cazul vaccinurilor cu particule VLP. Acest mod structurat spațial de prezentare a antigenului este avantajos pentru ințierea răspunsului celular când există o expunere cronică la antigen (ca în cazul antigenelor tumorale) care ar putea induce toleranță sau epuizarea limfocitelor T helper. Imunogenitatea VLP chiar în lipsa adjuvantului este promițătoare pentru vaccinurile terapeutice care ar necesita rapeluri numeroase și precauții în privința inducției unor reacții adverse datorate inflamației sau autoimunității (Stanley M., 2003). MEMORIA IMUNOLOGICĂ ÎN INFECȚIA HPV
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
pot fi stimulate în ideea unei imunoterapii a cancerului. Odată cu descoperirea TLR a putut fi explicat mecanismul acțiunii adjuvanților din formularea unor vaccinuri anticancer. Rotația mai multor vaccinuri cu adjuvanți distincți nu numai că este imunostimulatoare dar previne pericolul autoimunității induse de vaccinuri. Recunoașerea modelului molecular asociat virusurilor patogene de către TLR inițiază o cascadă de semnale celulare care conduc la activarea unei importante căi nucleare de reglare a expresiei genelor: calea factorului nuclear kappa B. Genele controlate sunt implicate în inflamație
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
nediferențiate și ulterior formarea particulelor virale în celulele epiteliale diferențiate, reduce expunerea sistemului imun. Eșecul sistemului imun de a recunoaște progenii virali poate fi explicat și prin faptul că ciclul de viață al HPV nu este litic și deci nu induce semnale pro-inflamatorii care să activeze celulele dendritice, ci induce doar persistența în micromediul local. În afara proteinelor capsidare L1 și L2, genomul HPV codifică mai multe proteine timpurii (E1, E2, E4, E5, E6, și E7) care reglează replicarea virală și interacționează
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
diferențiate, reduce expunerea sistemului imun. Eșecul sistemului imun de a recunoaște progenii virali poate fi explicat și prin faptul că ciclul de viață al HPV nu este litic și deci nu induce semnale pro-inflamatorii care să activeze celulele dendritice, ci induce doar persistența în micromediul local. În afara proteinelor capsidare L1 și L2, genomul HPV codifică mai multe proteine timpurii (E1, E2, E4, E5, E6, și E7) care reglează replicarea virală și interacționează cu genomul celulei gazdă. Imortalizarea și transformarea celulelor infectate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
E5, E6, și E7) care reglează replicarea virală și interacționează cu genomul celulei gazdă. Imortalizarea și transformarea celulelor infectate sunt asociate cu proteinele E6 și E7 ale tipurilor HPV înalt oncogene. Acestea sunt oncoproteine care interacționează cu reglarea ciclului celular, induc anomalii cromozomiale și blochează apoptoza. DIFERENȚE ÎNTRE MECANISMELE DE EVAZIUNE IMUNĂ LA HPVlr ȘI HPVhr Exită o serie de deosebiri între tipurile de virus de risc scăzut (HPVlr) și înalt (HPVhr) care pot explica diferențele în biologia și oncogenitatea lor
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Nu toate persoanele infectate natural cu HPV prezintă anticorpi, seropozitivitatea fiind estimată la numai 54-69% (Carter J.J. și colab., 2000) iar perioada medie de seroconversie la aproximativ 8 luni (Ho G.Y. și colab., 2004). Spre deosebire de infecția naturală, imunogenitatea vaccinurilor induce seroconversie la peste 99% dintre vaccinați. În studii de fază II (Villa L.L. și colab., 2006) și de fază III, realizate pe femei cu vârste între 16-23 de ani, sau pe băieți și fete cu vârste între 9-15 ani (Block
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Adiția E6 și E7 la vaccinurile actuale HPV 16 și 18 VLP L1 ar putea conferi și proprietăți terapeutice vaccinurilor actuale (Stern P. și colab., 2005). In formularea VLP L1, vaccinurile Gardasil sau Cervarix nu au proprietăți terapeutice. Vaccinurile actuale induc răspuns imun homolog tipurilor HPV incluse în vaccin. Promovarea unui răspuns heterolog, fie și parțial, ar fi dezirabilă și teoretic posibilă. Mecanismul protecției încrucișate a fost explicat pornind de la rolul anticorpilor secretori din clasa IgA-S în regresia infecției naturale
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
reinfecției cu tipuri heterologe, producția accelerată de anticorpi IgA-S și IgG poate contribui la protecția încrucișată. Anticorpii IgA-S dimerici pot traversa membrana celulelor epiteliale infectate și neutralizează virionii nou formați de infecția heterologă. Infecția naturală este recunoscută a induce anticorpi cu spectru mai larg decât vaccinarea. Pentru a ameliora acest neajuns, vaccinurile sunt formulate cu adaus de adjuvant ceea ce ar lărgi spectrul imunității specifice induse și ar augmenta răspunsul imun nespecific. Indicațiile profilactice ale celor două vaccinuri sunt din ce în ce mai
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
din vaccinuri sunt înalt imunogene chiar și în absența adjuvanților dar adjuvanții au rămas în formularea actuală pentru promovarea unui răspuns persistent. Imunogenitatea înaltă a celor două vaccinuri a fost probată în studiile Future II (Gardasil) sau Patricia (Cervarix). Ambele induc titruri mai mari de anticorpi homologi decât după infecția naturală. Valorile maxime ale titrurilor se înregistrază la 7 luni de la inițierea vaccinării (la o lună după ultima doză). Titrul scade apoi abrupt până la 18-24 luni și rămâne în platou în
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
16 rămân mai mari decât cele după infecția naturală iar titrurile anti HPV 6 și 18 sunt similare infecției naturale. Semnificația titrului redus pentru HPV 18 după Gardasil nu a fost explicată iar răspunsul imun la booster se menține. Cervarix induce titruri mai mari decât infecția naturală, iar la 53-55 luni postvaccinare 100% dintre vaccinate rămân seropozitive (Lehtinen M., 2004). Toate aceste rezultate au fost obținute la femei în vârstă de 16-23 ani. La fete și adolescente (9-13 ani) titrurile au
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
a utilizat și o metodă radioimunologică (RIA) competitivă care măsoară anticorpii virus neutralizanți în ser (Garland S.M. și colab., 2007). Eficiența vaccinării nu se apreciază numai prin seroconversie. Un alt criteriu de evaluare este prevenirea infecției persistente. Majoritatea modificărilor celulare induse de persistența HPV sunt tranzitorii, 90% regresând spontan în 12-36 de luni odată cu eliminarea virusului de către răspunsul imun celular. Apariția răspunsului imun umoral la nivel local (IgG și IgA), în țesut, nu se corelează cu eliminarea virusului, dar nivelurile sistemice
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
vizează un număr extrem de mare de subiecți, generații întregi de copii. De aceea, reacțiile adverse sau riscurile asociate vaccinării trebuie corect evaluate pentru că cifre statistice minime de accidente pot reprezenta un număr semnificativ de complicații la nivel populațional. Vaccinurile HPV induc un răspuns imun semnificativ (ca titru individual de anticorpi, proporție de primitori cu seroconversie și persistență a anticorpilor) numai după scheme complete de imunizare care presupun administrarea a trei doze corect distanțate. Imunitatea consecutivă vaccinurilor HPV este limitată numai la
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Răspunsul imun de tip Th1 este preponderent celular și, teoretic, ar trebui să atribuie și o valoare terapeutică vaccinului, ceea ce nu a fost confirmat în cazul cancerului de col. Adjuvanții derivați din LPS stimulează un răspuns mixt Th1/Th2 și induc anticorpi protectori dar și răspuns imun celular. In cazul vaccinului Cervarix® formulat cu ASO 4 s-a obținut un titru de anticorpi de două ori mai mare decât pentru preparatul Cervarix® formulat doar cu aluminium hidroxyde. Proporția diferitelor subclase de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
alte tipuri HPV decât cele incluse în vaccin. Dimpotrtivă, vaccinul Cervarix® conferă un anumit grad de protecție încrucișată pentru HPV 31 și 45. La persoanele seropozitive, dar care nu prezintă ADN HPV, eficiența vaccinului împotriva CIN 2/3 sau AIS indusă de tipurile HPV incluse în vaccin a fost de 100% (CI = 63,6%-100%). Pentru femeile ADN HPV pozitive, dar seronegative, eficiența Gardasil® a fost de 31,2% (CI = 4,5-54,9). Pentru femeile seropozitive și ADN HPV pozitive eficiența
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de screening. Posibilitatea genotipării și, eventual, a determinării încărcării virale va crește valoarea informațiilor furnizate clinicianului. În plus screening-ul HPV va permite lărgirea intervalului între examinări (5-6 ani) fără risc pentru creșterea proporției de leziuni decelate/tratate tardiv. Vaccinarea poate induce și o rată sporită de refuz al screening-ului. Recunoașterea relației infecție HPV - transmisie sexuală - cancer va crește reticența multor femei față de screening. Promovarea unor informații corecte și accesibile atât asupra consecințelor vaccinării cât și asupra efectului negativ al renunțării la
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
corecte și accesibile atât asupra consecințelor vaccinării cât și asupra efectului negativ al renunțării la screening poate menține eficiența programelor de prevenție. Pregătirea personalului medical trebuie, de asemenea, promovată, în special în direcția modalităților de comunicare cu pacientele. Informații care induc teamă sau anxietate sau lăsarea deciziei la latitudinea unor persoane neinformate nu sunt productive pentru creșterea complianței la screening. 7. VACCINURI HPV DE A DOUA GENERAȚIE Generația viitoare de vaccinuri HPV va trebui să protejeze împotriva infecției cu un spectru
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
genitale (Brown D.R. și colab., 2004). În încercarea de-a corecta aceste neajunsuri s-au formulat și alte cerințe pentru ceea ce ar fi un vaccin HPV „ideal” (Schiller J.T. și colab., 2008): - să includă și alte genotipuri oncogene sau să inducă și protecție heterologă; - să fie ieftine, stabile în timp și administrabile noninjectabil; - să aibe și aplicații terapeutice. Progresele în biologia moleculară și imunologie promit optimizarea performanțelor de siguranță și imunogenitate ale vaccinurilor. Între noile procedee de obținere menționăm: vaccinurile subunitare
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
capsidei virale dar și epitopi ai proteinelor timpurii reglatorii. Vaccinurile HPV alcătuite din VLP conțin imunogeni expuși exclusiv de proteina capsidară majoră L1. Există deci diferențe calitative și cantitative între răspunsul imun postvaccinare și răspunsul după infecția naturală. Afinitatea anticorpilor induși de vaccinuri este superioară celor rezultați post-infecție dar specificitatea lor este strict homologă. Titrul anticorpilor induși de vaccinuri monovalente HPV 16 sau HPV 18 este de 60, respectiv, 80 ori mai mare decât titrul postinfecție naturală. Variate soluții pentru obținerea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
expuși exclusiv de proteina capsidară majoră L1. Există deci diferențe calitative și cantitative între răspunsul imun postvaccinare și răspunsul după infecția naturală. Afinitatea anticorpilor induși de vaccinuri este superioară celor rezultați post-infecție dar specificitatea lor este strict homologă. Titrul anticorpilor induși de vaccinuri monovalente HPV 16 sau HPV 18 este de 60, respectiv, 80 ori mai mare decât titrul postinfecție naturală. Variate soluții pentru obținerea unui răspuns postvaccinal heterolog au eșuat. Nici adăugarea de adjuvanți, nici creșterea dozei sau modificarea schemei
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]