15,612 matches
-
oncogen al celorlalte. Substituirea unui genotip viral prin altul este un fenomen de ecologie virală care se poate produce în două condiții: 1. Când există o competiție (fie și parțială) între genotipuri în cursul infecției naturale; 2. Când vaccinul nu induce protecție încrucișată între competitori. În cazul HPV nu există competiție între genotipuri ci dimpotrivă. Dacă un subiect este seropozitiv pentru HPV 6 și 11 șansele de a fi infectat cu HPV 16/18/31 sunt de aproape trei ori mai
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
timpul pentru regresia sau vindecarea unei infecții subsecvente cu un alt subtip. În studii repetat confirmate, seropozitivitatea inițială pentru un subtip nu influențează evoluția altor infecții. Aceste date fundamentează între altele posibilitatea vaccinării polivalente cu multiple genotipuri. În privința protecției încrucișate induse de vaccin sunt însă date care susțin aceste proprietăți pentru vaccinul Cervarix. Acesta a indus constant hetero-protecție anti HPV45 [94,2% (95% CI: 63,3-99,9%)] și inconstant anti-HPV31 [54,5% (95% CI: 11,5-77,7%)] (Harper D. și colab
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
confirmate, seropozitivitatea inițială pentru un subtip nu influențează evoluția altor infecții. Aceste date fundamentează între altele posibilitatea vaccinării polivalente cu multiple genotipuri. În privința protecției încrucișate induse de vaccin sunt însă date care susțin aceste proprietăți pentru vaccinul Cervarix. Acesta a indus constant hetero-protecție anti HPV45 [94,2% (95% CI: 63,3-99,9%)] și inconstant anti-HPV31 [54,5% (95% CI: 11,5-77,7%)] (Harper D. și colab., 2006). Un aspect complementar este posibilitatea selecției unor variante care eludează răspunsul imun chiar dintre
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
mijloc de prevenție pentru cancere cutanate sau mucoase care rezultă din infecția persistentă a fost probat la animale. La mai multe specii (canine, bovine etc.) infecția persistentă favorizează dezvoltarea unor tumori. Vaccinarea cu imunogeni de tip VLP, specifici fiecărei specii, induce un răspuns imun umoral care asigură protecție în cazul expunerii la virus. Prevenind infecția virală, vaccinarea previne și dezvoltarea consecutivă a cancerului. Această protecție este restrânsă la fiecare genotip, protecția heterologă este precară și se pierde în timp. Indicația de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
fost studiată cu teste imune competitive cLIA, cu standarde specifice fiecărui tip. După 3 doze administrate, conform schemei ideale de imunizare (0,2 și 6 luni), seroconversia a fost de peste 99,6% pentru toate cele 4 componente. Titrul anticorpilor neutralizanți indus de vaccin este mai mare decât cel după infecția naturală, fapt explicabil de evoluția infecției HPV la nivelul porții de intrare fără contact cu imunocitele loco-regionale sau sistemice. Media geometrică a titrurilor (GMT) a fost mai mare la fetițele vaccinate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
numeroase controale au fost făcute pentru confirmarea inocuității stabilității și siguranței în exploatare a noului sistem. Administrarea concomitentă, dar în locuri diferite, a vaccinului anti-Hepatită B și a Gardasil ™ nu a afectat răspunsul la cele două vaccinuri. Vaccinurile HPV comercializate induc protecție la achiziția infecției însă răspunsul imun este diferit de cel post infecție naturală atât cantitativ cât și calitativ. Diferențele cantitative sunt în favoarea titrurilor de anticorpi postvaccinale, mult mai mari (zeci-sute de ori) și mai persistente (vezi capitolul 7). Diferențele
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
sexuală va continua să determine acceptabilitatea redusă a vaccinării și nu va influența riscul de achiziție al infecției pentru femeile care nu au fost vaccinate datorită recomandărilor actuale care fixează ca vârstă țintă fetele de 9-10 ani. Evaluarea protecției încrucișate indusă de vaccinuri trebuie continuată și la genotipurile rar întâlnite. Acest aspect poate evolua în timp și semnala opțiunile cele mai oportune pentru producția viitoarelor vaccinuri polivalente. Eventual, aceste vaccinuri pot avea o compoziție diferită de la o regiune geografică la alta
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
studiile privind decelarea HPV în cancer și stabilirea prevalenței în populația generală, s-au precizat și alți factori implicați în persistența virală și în carcinogeneză (Cogliano V. și colab., 2005). Date clinice și citologice au arătat că majoritatea modificărilor celulare induse de HPV la nivelul colului uterin sunt tranzitorii și 90% regresează spontan în 12-36 de luni prin eliminarea virusului de către sistemul imun celular (Giuliano AR., și colab., 2002). Între factorii de risc (virali și non-virali) care contribuie la progresia malignă
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de HPV la nivelul colului uterin sunt tranzitorii și 90% regresează spontan în 12-36 de luni prin eliminarea virusului de către sistemul imun celular (Giuliano AR., și colab., 2002). Între factorii de risc (virali și non-virali) care contribuie la progresia malignă indusă de HPV menționăm (Castellsague X., și colab., 2002):- factori care afectează direct persistența virală (genotipul HPV, încărcarea virală, suprareglarea transcripției oncogenelor virale, infecții multiple etc.),- coinfecțiile cu alte virusuri cu transmitere sexuală (HIV, virusul herpes simplex tip 2, virusul citomegalic
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
reglează transcrierea și replicarea genelor HPV; E4 - pare a fi implicată în maturarea și eliberarea particulelor virale; E5 - este implicată în obstrucția mecanismelor de supresie a diviziunii celulare; E6 - contribuie la transformarea celulelor gazdă prin legarea supresorului tumoral p53; E7 - induce proliferarea celulară, imortalizarea și transformarea prin cuplarea cu antioncogena celulară pRb; L1 - proteina capsidară majoră, autoagregă formând particule virus like (VLP); L2 - proteina capsidară minoră: este probabil implicată în împachetarea ADN și posedă epitopi comuni între mai multe genotipuri . Genomul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
1, CIN 2, CIN 3. Progresia nu este evoluția obișnuită, mult mai frecvent se evidențiază regresii spontane către citologie normală, mai ales ale primelor stadii. Totuși, un concept alternativ sugerează că multe leziuni relevante clinic CIN 2/3 pot fi induse rapid în 2-3 ani de la infecție (Winer R.L., și colab., 2005), dar durează 10-12 ani până la dezvoltarea unui cancer invaziv. Ca o consecință, cele mai multe leziuni CIN 1 și unele leziuni CIN 2 nu sunt considerate precursori adevărați ai cancerelor, ci
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
motivul recomandării pentru vaccinarea timpurie a adolescentelor. Vaccinul administrat după infecția naturală nu are decât un nivel modest de eficacitate. Deși peste 90% din infecțiile HPV (chiar cu genotipuri cu risc înalt) regresează spontan, imunitatea se menține și interferă seroconversia indusă de vaccin. Prevalența cancerului de col este maximă două decade mai târziu. Faptul că prevalență maximă a cancerului se situează la grupa de vârstă 40-44 ani indică, alături de infecția persistentă, acțiunea altor factori de risc pentru transformarea malignă: multiparitatea, anticoncepționalele
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de screening. Posibilitatea genotipării și, eventual, a determinării încărcării virale, va crește valoarea informațiilor furnizate clinicianului. În plus, screening-ul HPV va permite lărgirea intervalului între examinări (5-6 ani) fără risc pentru creșterea proporției de leziuni decelate/tratate tardiv. Vaccinarea poate induce și o rată sporită de refuz al screening-ului. Recunoașterea relației infecție HPV - transmisie sexuală - cancer va crește reticența multor femei față de screening. Promovarea unor informații corecte și accesibile atât asupra consecințelor vaccinării cât și asupra efectului negativ al renunțării la
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
corecte și accesibile atât asupra consecințelor vaccinării cât și asupra efectului negativ al renunțării la screening poate menține eficiența programelor de prevenție. Pregătirea personalului medical trebuie, de asemenea, promovată, în special în direcția modalităților de comunicare cu pacientele. Informații care induc teamă sau anxietate sau lăsarea deciziei la latitudinea unor persoane neinformate nu sunt productive pentru creșterea complianței la screening. BIOMARKERI MOLECULARI PENTRU EVALUAREA RISCULUI DE PROGRESIE În țările unde citologia este de bună calitate, cea mai bună opțiune pentru sporirea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
acestor anticorpi este elementul obiectiv de apreciere a eficienței vaccinării (Carter J. și colab., 2000). Răspunsul imun humoral țintește glicoproteinele capsidare care diferă de la un izolat la altul și explică parțial spectrul restrâns al protecției. Obținerea unor vaccinuri care să inducă o rezistență heterologă, vaccinuri care să protejeze împotriva tipurilor HPV, atât de numeroase, constituie o provocare pentru cercetători. Stimularea răspunsului imun care este direcționat împotriva proteinelor interne sau proteinei capsidare minore - L2, mai conservate, constituie o posibilă soluție (Kawana K.
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
celular, susceptibilitatea la transformarea malignă. Receptorul pentru vitamian D (vDr) este un marker asociat funcțiilor de barieră ale epidermului sau mucoaselor dar și răspunsului inflamator sau răspunsului la carcinogeni (Quigley DA. și colab., 2009). Stimularea antigen-specifică a receptorilor celulelor T induce mecanisme efectorii care, direct sau indirect, promovează liza celulelor infectate viral. Cele două seturi majore de limfocite T sunt implicate în apărarea antivirală dar rolul limfocitelor CD8 pozitive este prevalent. Limfocitele CD 4 pozitive au două funcții majore: helper pentru
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
B sintetizatoare de anticorpi și helper pentru limfocitele CD 8 citotoxice. Recunoașterea oncoproteinelor virale de către limfocitele CD 8 citotoxice este controlată de compatibilitatea HLA. Subiecții HLA B7 au o capacitate diminuată de a recunoaște E6 ceea ce permite eludarea protecției imune induse de infecția naturală. Acest aspect nu este evident decât pentru HPV 16 sugerând un mecanism particular, asociat oncogenității ridicate a acestui tip. Cooperarea între limfocitele imunocompetente nu reclamă compatibilitatea MHC în cazul vaccinurilor cu particule VLP. Acest mod structurat spațial
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
imunocompetente nu reclamă compatibilitatea MHC în cazul vaccinurilor cu particule VLP. Acest mod structurat spațial de prezentare a antigenului este avantajos pentru ințierea răspunsului celular când există o expunere cronică la antigen (ca în cazul antigenelor tumorale) care ar putea induce toleranță sau epuizarea limfocitelor T helper. Imunogenitatea VLP chiar în lipsa adjuvantului este promițătoare pentru vaccinurile terapeutice care ar necesita rapeluri numeroase și precauții în privința inducției unor reacții adverse datorate inflamației sau autoimunității (Stanley M., 2003). MEMORIA IMUNOLOGICĂ ÎN INFECȚIA HPV
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
pot fi stimulate în ideea unei imunoterapii a cancerului. Odată cu descoperirea TLR a putut fi explicat mecanismul acțiunii adjuvanților din formularea unor vaccinuri anticancer. Rotația mai multor vaccinuri cu adjuvanți distincți nu numai că este imunostimulatoare dar previne pericolul autoimunității induse de vaccinuri. Recunoașerea modelului molecular asociat virusurilor patogene de către TLR inițiază o cascadă de semnale celulare care conduc la activarea unei importante căi nucleare de reglare a expresiei genelor: calea factorului nuclear kappa B. Genele controlate sunt implicate în inflamație
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
nediferențiate și ulterior formarea particulelor virale în celulele epiteliale diferențiate, reduce expunerea sistemului imun. Eșecul sistemului imun de a recunoaște progenii virali poate fi explicat și prin faptul că ciclul de viață al HPV nu este litic și deci nu induce semnale pro-inflamatorii care să activeze celulele dendritice, ci induce doar persistența în micromediul local. În afara proteinelor capsidare L1 și L2, genomul HPV codifică mai multe proteine timpurii (E1, E2, E4, E5, E6, și E7) care reglează replicarea virală și interacționează
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
diferențiate, reduce expunerea sistemului imun. Eșecul sistemului imun de a recunoaște progenii virali poate fi explicat și prin faptul că ciclul de viață al HPV nu este litic și deci nu induce semnale pro-inflamatorii care să activeze celulele dendritice, ci induce doar persistența în micromediul local. În afara proteinelor capsidare L1 și L2, genomul HPV codifică mai multe proteine timpurii (E1, E2, E4, E5, E6, și E7) care reglează replicarea virală și interacționează cu genomul celulei gazdă. Imortalizarea și transformarea celulelor infectate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
E5, E6, și E7) care reglează replicarea virală și interacționează cu genomul celulei gazdă. Imortalizarea și transformarea celulelor infectate sunt asociate cu proteinele E6 și E7 ale tipurilor HPV înalt oncogene. Acestea sunt oncoproteine care interacționează cu reglarea ciclului celular, induc anomalii cromozomiale și blochează apoptoza. DIFERENȚE ÎNTRE MECANISMELE DE EVAZIUNE IMUNĂ LA HPVlr ȘI HPVhr Exită o serie de deosebiri între tipurile de virus de risc scăzut (HPVlr) și înalt (HPVhr) care pot explica diferențele în biologia și oncogenitatea lor
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Nu toate persoanele infectate natural cu HPV prezintă anticorpi, seropozitivitatea fiind estimată la numai 54-69% (Carter J.J. și colab., 2000) iar perioada medie de seroconversie la aproximativ 8 luni (Ho G.Y. și colab., 2004). Spre deosebire de infecția naturală, imunogenitatea vaccinurilor induce seroconversie la peste 99% dintre vaccinați. În studii de fază II (Villa L.L. și colab., 2006) și de fază III, realizate pe femei cu vârste între 16-23 de ani, sau pe băieți și fete cu vârste între 9-15 ani (Block
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Adiția E6 și E7 la vaccinurile actuale HPV 16 și 18 VLP L1 ar putea conferi și proprietăți terapeutice vaccinurilor actuale (Stern P. și colab., 2005). In formularea VLP L1, vaccinurile Gardasil sau Cervarix nu au proprietăți terapeutice. Vaccinurile actuale induc răspuns imun homolog tipurilor HPV incluse în vaccin. Promovarea unui răspuns heterolog, fie și parțial, ar fi dezirabilă și teoretic posibilă. Mecanismul protecției încrucișate a fost explicat pornind de la rolul anticorpilor secretori din clasa IgA-S în regresia infecției naturale
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
reinfecției cu tipuri heterologe, producția accelerată de anticorpi IgA-S și IgG poate contribui la protecția încrucișată. Anticorpii IgA-S dimerici pot traversa membrana celulelor epiteliale infectate și neutralizează virionii nou formați de infecția heterologă. Infecția naturală este recunoscută a induce anticorpi cu spectru mai larg decât vaccinarea. Pentru a ameliora acest neajuns, vaccinurile sunt formulate cu adaus de adjuvant ceea ce ar lărgi spectrul imunității specifice induse și ar augmenta răspunsul imun nespecific. Indicațiile profilactice ale celor două vaccinuri sunt din ce în ce mai
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]