15,612 matches
-
din vaccinuri sunt înalt imunogene chiar și în absența adjuvanților dar adjuvanții au rămas în formularea actuală pentru promovarea unui răspuns persistent. Imunogenitatea înaltă a celor două vaccinuri a fost probată în studiile Future II (Gardasil) sau Patricia (Cervarix). Ambele induc titruri mai mari de anticorpi homologi decât după infecția naturală. Valorile maxime ale titrurilor se înregistrază la 7 luni de la inițierea vaccinării (la o lună după ultima doză). Titrul scade apoi abrupt până la 18-24 luni și rămâne în platou în
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
16 rămân mai mari decât cele după infecția naturală iar titrurile anti HPV 6 și 18 sunt similare infecției naturale. Semnificația titrului redus pentru HPV 18 după Gardasil nu a fost explicată iar răspunsul imun la booster se menține. Cervarix induce titruri mai mari decât infecția naturală, iar la 53-55 luni postvaccinare 100% dintre vaccinate rămân seropozitive (Lehtinen M., 2004). Toate aceste rezultate au fost obținute la femei în vârstă de 16-23 ani. La fete și adolescente (9-13 ani) titrurile au
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
a utilizat și o metodă radioimunologică (RIA) competitivă care măsoară anticorpii virus neutralizanți în ser (Garland S.M. și colab., 2007). Eficiența vaccinării nu se apreciază numai prin seroconversie. Un alt criteriu de evaluare este prevenirea infecției persistente. Majoritatea modificărilor celulare induse de persistența HPV sunt tranzitorii, 90% regresând spontan în 12-36 de luni odată cu eliminarea virusului de către răspunsul imun celular. Apariția răspunsului imun umoral la nivel local (IgG și IgA), în țesut, nu se corelează cu eliminarea virusului, dar nivelurile sistemice
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
vizează un număr extrem de mare de subiecți, generații întregi de copii. De aceea, reacțiile adverse sau riscurile asociate vaccinării trebuie corect evaluate pentru că cifre statistice minime de accidente pot reprezenta un număr semnificativ de complicații la nivel populațional. Vaccinurile HPV induc un răspuns imun semnificativ (ca titru individual de anticorpi, proporție de primitori cu seroconversie și persistență a anticorpilor) numai după scheme complete de imunizare care presupun administrarea a trei doze corect distanțate. Imunitatea consecutivă vaccinurilor HPV este limitată numai la
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Răspunsul imun de tip Th1 este preponderent celular și, teoretic, ar trebui să atribuie și o valoare terapeutică vaccinului, ceea ce nu a fost confirmat în cazul cancerului de col. Adjuvanții derivați din LPS stimulează un răspuns mixt Th1/Th2 și induc anticorpi protectori dar și răspuns imun celular. In cazul vaccinului Cervarix® formulat cu ASO 4 s-a obținut un titru de anticorpi de două ori mai mare decât pentru preparatul Cervarix® formulat doar cu aluminium hidroxyde. Proporția diferitelor subclase de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
alte tipuri HPV decât cele incluse în vaccin. Dimpotrtivă, vaccinul Cervarix® conferă un anumit grad de protecție încrucișată pentru HPV 31 și 45. La persoanele seropozitive, dar care nu prezintă ADN HPV, eficiența vaccinului împotriva CIN 2/3 sau AIS indusă de tipurile HPV incluse în vaccin a fost de 100% (CI = 63,6%-100%). Pentru femeile ADN HPV pozitive, dar seronegative, eficiența Gardasil® a fost de 31,2% (CI = 4,5-54,9). Pentru femeile seropozitive și ADN HPV pozitive eficiența
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de screening. Posibilitatea genotipării și, eventual, a determinării încărcării virale va crește valoarea informațiilor furnizate clinicianului. În plus screening-ul HPV va permite lărgirea intervalului între examinări (5-6 ani) fără risc pentru creșterea proporției de leziuni decelate/tratate tardiv. Vaccinarea poate induce și o rată sporită de refuz al screening-ului. Recunoașterea relației infecție HPV - transmisie sexuală - cancer va crește reticența multor femei față de screening. Promovarea unor informații corecte și accesibile atât asupra consecințelor vaccinării cât și asupra efectului negativ al renunțării la
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
corecte și accesibile atât asupra consecințelor vaccinării cât și asupra efectului negativ al renunțării la screening poate menține eficiența programelor de prevenție. Pregătirea personalului medical trebuie, de asemenea, promovată, în special în direcția modalităților de comunicare cu pacientele. Informații care induc teamă sau anxietate sau lăsarea deciziei la latitudinea unor persoane neinformate nu sunt productive pentru creșterea complianței la screening. 7. VACCINURI HPV DE A DOUA GENERAȚIE Generația viitoare de vaccinuri HPV va trebui să protejeze împotriva infecției cu un spectru
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
genitale (Brown D.R. și colab., 2004). În încercarea de-a corecta aceste neajunsuri s-au formulat și alte cerințe pentru ceea ce ar fi un vaccin HPV „ideal” (Schiller J.T. și colab., 2008): - să includă și alte genotipuri oncogene sau să inducă și protecție heterologă; - să fie ieftine, stabile în timp și administrabile noninjectabil; - să aibe și aplicații terapeutice. Progresele în biologia moleculară și imunologie promit optimizarea performanțelor de siguranță și imunogenitate ale vaccinurilor. Între noile procedee de obținere menționăm: vaccinurile subunitare
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
capsidei virale dar și epitopi ai proteinelor timpurii reglatorii. Vaccinurile HPV alcătuite din VLP conțin imunogeni expuși exclusiv de proteina capsidară majoră L1. Există deci diferențe calitative și cantitative între răspunsul imun postvaccinare și răspunsul după infecția naturală. Afinitatea anticorpilor induși de vaccinuri este superioară celor rezultați post-infecție dar specificitatea lor este strict homologă. Titrul anticorpilor induși de vaccinuri monovalente HPV 16 sau HPV 18 este de 60, respectiv, 80 ori mai mare decât titrul postinfecție naturală. Variate soluții pentru obținerea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
expuși exclusiv de proteina capsidară majoră L1. Există deci diferențe calitative și cantitative între răspunsul imun postvaccinare și răspunsul după infecția naturală. Afinitatea anticorpilor induși de vaccinuri este superioară celor rezultați post-infecție dar specificitatea lor este strict homologă. Titrul anticorpilor induși de vaccinuri monovalente HPV 16 sau HPV 18 este de 60, respectiv, 80 ori mai mare decât titrul postinfecție naturală. Variate soluții pentru obținerea unui răspuns postvaccinal heterolog au eșuat. Nici adăugarea de adjuvanți, nici creșterea dozei sau modificarea schemei
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
descuamarea keratinocitelor superficiale, fără a veni în contact cu ganglionii locoregionali unde se edifică răspunsul imun. Altfel stau lucrurile în vaccinare. Vaccinurile HPV se administrează intramuscular iar imunogenii - VLP = virus-like particles - sunt puternici, fiind recunoscuți rapid de imunocitele sistemice care induc atât răspuns imun humoral cât și celular (Kirnbauer R. și colab., 1992). Natura adjuvantului cu care vaccinul este formulat imprimă un anumit tip de răspuns, predominant humoral sau celular. Adjuvanții au fost administrați și în ideia promovării unui răspuns celular
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
stimularea unui răspuns imun de tip secretor care este determinant pentru protecție în cazul infecției HPV. În fine, este recunoscută capacitatea adjuvanților de-a stimula imunitatea naturală, nespecifică, și într-o anumită măsură heterologă. Adjuvanții bazați pe săruri de aluminiu induc citokinele Il-18 și Il-1 beta care sunt ele însele adjuvanți puternici favorizând sinteza de anticorpi din clasa IgG 1 (Li H. și colab., 2007). VACCINURI POLIVALENTE Vaccinurile actuale includ imunogeni în raport cu numai două genotipuri oncogene. O serie de meta-analize internaționale
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
potențial oncogen. S-a sugerat că riscul de progresie în leziunile scuamoase intraepiteliale este strâns legat de genotipul HPV și de leziunile asociate. Deci, spectrul limitat de imunogeni face ca vaccinurile în uz să acopere numai 70% din cancerele HPV induse (fig. 24). Corecția acestui aspect s-ar putea realiza prin includerea altor genotipuri între imunogenii din vaccin. Interferența imună limitează însă numărul la 4-8 antigene diferite administrate simultan (Da Silva D.M. și colab., 2001). Adiția unor noi imunogeni în vaccinurile
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de 32 aminoacizi și înlocuită cu o porțiune de 60 aminoacizi din structura primară a proteinei E7. S-a obținut o proteină himeră L1-E7 aparținând genotipului HPV 16 care păstrează capacitatea de-a se autoasambla în VLP himeră. Noul imunogen induce anticorpi anti- L1 și anti- E7. Intr-un model experimental murin, ultimii au contribuit la rejecția celulelor tumorale singeneice E7 pozitive (Kaufmann A.M. și colab., 2001). Într-un trial clinic limitat, dublu orb cu placebo, VLP himeră au fost administrate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
sunt slab imunogene în comparație cu structurile repetitive, bine organizate prezente pe suprafața VLP L1. Totuși, administrarea VLP L2 sau unor lipopeptide cu secvențe preluate din L2, împreună cu un adjuvant s-a dovedit imunogenă (Kawana K. și colab., 2003). Anticorpii anti L2 induși pe un model murin au avut un spectru virusneutralizant larg, pentru diferite genotipuri HPV, mucoase sau cutanate. Recent, o companie engleză a produs un vaccin potențial terapeutic conținând o proteină de fuziune care îngloba L2, E6 și E7 de la HPV
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
sau cutanate. Recent, o companie engleză a produs un vaccin potențial terapeutic conținând o proteină de fuziune care îngloba L2, E6 și E7 de la HPV 16 (Gambhira R. et al. 2007). Administrarea acestui produs la șoareci sau la primate a indus anticorpi virus neutralizanți crossreactivi pentru HPV 18, 31, 45 și 58. Mecanismul protecției cu spectru larg poate fi explicat de: Preexistența unor anticorpi secretori IgA (S-IgA) care fixează virusul la poarta de intrare în complexe imune ce pot fi
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
legate de administrare, creșterea acceptabilității, scăderea reacțiilor adverse. Pe de altă parte, pentru protecția împotriva infecției genitale cu diferite tipuri HPV, răspunsul imun secretor local de tip IgA este dezirabil și mult mai eficient decât transudarea anticorpilor de tip IgG induși de vaccinurile injectabile. Cum răspunsul imun secretor este unitar, la nivelul tuturor mucoaselor, independent de calea de administrare, au fost efectuate experimente cu imunogeni VLP HPV administrați intra-nazal (Nardelli-Haefliger D. și colab., 2005) în tractul respirator inferior, via aerosoli
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
a Escherichia coli) a facilitat evidențierea unui răspuns imun secretor consistent. O companie din Elveția a produs un vaccin anti Salmonella modificat care coexprima și proteina L1 HPV 16 și 18 destinat administrării orale.Vaccinurile administrabile oral sau în aerosoli induc titruri serice de IgG inferioare cu un logaritm celor obținute după injecția intramusculară dar acest lucru este compensat de sinteza locală a anticorpilor secretori. Cantitatea mare de imunogen necesară administrării enterale poate fi obținută prin utilizarea unor antigene enterobacteriene recombinate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Inocularea intramusculară vizează sincițiile fibrelor striate care tolerează mai bine acidul nucleic străin decât celulele mononucleate. Studiile au fost făcute cel mai frecvent la șoarece sau primate inferioare (nu și la om). Inocularea unor plasmide ADN care codifică proteina L1 induce formarea de limfocite CD4 citotoxice care pot contribui la protecția încrucișată între subtipurile asemănătoare. În experimente la șoarece, vaccinurile ADN au fost utilizate ca „primer”, înaintea administrării unor preparate comercializate, pentru a lărgi spectrul protecției induse. Datorită imunogenității slabe a
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de corecție: încapsularea în particule biodegradabile ZYC 101 (Garcia și colab., 2004), coadministrarea cu celule dendritice autologe, coadministrarea cu citokine sau cu alți adjuvanți. VECTORI VIRALI Vaccinurile cu vectori virali au avantajul de a fi înalt imunogene și de a induce și un oarecare răspuns heterolog. Rezervele în raport cu această soluție sunt imunitatea preexistentă a gazdei pentru vector (adenovirus sau virus vaccinal) și reacțiile adverse. Mai multe studii preclinice au arătat valoarea imunoterapeutică a vaccinurilor cu vectori. Un recombinant de virus vaccinal
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
orală cu L. monocytogenes recombinantă secretând HPV-16 E7 a condus la regresia unor tumori murine care exprimau E7 (Gunn și colab., 2001). O tulpină recombinantă atenuată de Salmonella împreună cu bacilul Calmette-Guerin (Mycobacterium bovis) este o soluție de vaccin terapeutic care induce un răspuns imun celular citotoxic puternic (Jabbar și colab., 2000). O altă strategie a utilizării ADN HPV pentru producția de vaccin este construcția unui vector viral sau bacterian care să exprime și proteine himeră. Sistemul obține antigene himeră care induc
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
induce un răspuns imun celular citotoxic puternic (Jabbar și colab., 2000). O altă strategie a utilizării ADN HPV pentru producția de vaccin este construcția unui vector viral sau bacterian care să exprime și proteine himeră. Sistemul obține antigene himeră care induc răspuns imun puternic, humoral și celular, la animalele de experiență. Grefarea epitopilor străini are anumite limite în termenii mărimii (80 aminoacizi) și naturii epitopilor exprimați căci proteinele himeră pot afecta viabilitatea recombinanților virali. Chiar dacă aceste vaccinuri nu previn evoluția cancerului
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
etc. Figura 24 evaluează efectul vaccinării asupra cancerului de col în funcție de vârsta la care se preconizează introducerea vaccinării obligatorii. Modelul pornește de la premize ideale: cancerul de col este determinat de un singur genotip, iar acesta este inclus în vaccin, vaccinul induce imunitate de durată și nu necesită rapeluri, acoperirea vaccinală este de peste 70% (Barnabas R.V. și colab., 2006). Modelarea matematică aduce un element nou care poate fi considerat în strategia de implementare a vaccinării HPV obligatorii. Nu există diferențe semnificative între
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
în vaccin (Ferris D., 2006). Nu există observații că vaccinul protejează împotriva infecțiilor cu alte tipuri HPV care nu sunt incluse în vaccin. La persoanele seropozitive, dar care nu prezintă ADN HPV, eficiența vaccinului împotriva CIN 2/3 sau AIS indusă de tipurile HPV incluse în vaccin a fost de 100% (CI = 63,6%-100%). Pentru femeile ADN HPV pozitive, dar seronegative, eficiența Gardasil a fost de numai 31,2% (CI = 4,5-54,9). Pentru femeile seropozitive și ADN HPV pozitive
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]