2,287 matches
-
mesajului ereditar viral pe răbojul ADN-ului celulei victimă nu mai poate avea loc. Virusul helper nu face altceva decât „ajută“ realizarea transcrierii inverse, datorită faptului că inseră în genomul RSV defectiv enzima pol, lipsă inițial la apel. B. Aparatul genic al sușelor retrovirale capabile să inducă cancerizarea (vizibilă prin schimbarea fenotipului celulei atacate) conține, în mod obligatoriu, gena v-Src. Redăm, după însuși G. Steven Martin,15 descoperitorul v-Src, o schemă privind relația de strictă determinare fenotipală și de replicare defectivă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
biofizice și biochimice a genei v-src și a proteinei codificate de aceasta - direct responsabilă de cancerizarea celulei atacate de virusul Rous. Este meritul aceluiași Peter Duesberg și al colaboratorilor săi de a fi reușit izolarea genei tumorale v-src din ansamblul genic . Biochimistul și medicul Peter H. Duesberg, născut la MünsterGermania în 2 dec. 1936, și-a făcut studiile la Universitatea din Frankfurt. În prezent este profesor al Universității Berkeley-California și membru al Academiei Naționale de Științe a SUA. Nu demult, el
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Stehlin, cei doi americani comunicaseră un fapt uimitor: în genomul celulelor de embrion de găină cultivate in vitro, neinfectate cu virusul Rous, se găsește „o secvență unică“, echivalentă cu gena v-Src din genomul RSV. Ce căuta această oncogenă în aparatul genic al celulelor normale, neinfectate? „Cum“ și mai ales „de când“ stătea ea ascunsă acolo? De vreme ce această oncogenă avea o existență reală și ubicvitară, se punea, de asemenea, întrebarea: ce rol fiziologic ar putea avea o oncogenă echivalentă cu gena virală v-Src
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
puțin șase feluri de evenimente genetice care sunt urmate de o activare a protooncogenelor. Acestea sunt: A) integrarea în genomul celular a unui virus oncogen; B) mutațiile în regiunile codante ale oncogenei; C) rearanjări cromozomiale de tipul translocațiilor; D) amplificări genice; E) activare permanentă prin pierderea unui sistem antagonist; F) activarea transcripțională a unei oncogene prin demetilarea promotorului genei. În cele ce urmează, vom detalia unele aspecte ale evenimentelor enumerate.21 A. Integrarea în genomul celulei a unui virus oncogen este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
un exemplu de activare a oncogenelor prin mecanismul translocației cu fuziune cromozomială. În leucemia limfocitară acută (ALL), a fost descrisă translocația t (11, 14) (q13, q11). Așa cum se observă în fig. 5-14, fractura cromozomului 14 se produce la nivelul locusului genic pentru catena alpha a genei TCRA. După fracturare, segmentele genice pentru regiunea variabilă (Vα) rămân în cromozomul 14q-. Segmentele genice Cα sunt strămutate (translocate) însă în cromozomul 11. Acest cromozom devine 11p+, în timp ce gena care codifică nucleozidfosforilaza umană (gena NP
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fuziune cromozomială. În leucemia limfocitară acută (ALL), a fost descrisă translocația t (11, 14) (q13, q11). Așa cum se observă în fig. 5-14, fractura cromozomului 14 se produce la nivelul locusului genic pentru catena alpha a genei TCRA. După fracturare, segmentele genice pentru regiunea variabilă (Vα) rămân în cromozomul 14q-. Segmentele genice Cα sunt strămutate (translocate) însă în cromozomul 11. Acest cromozom devine 11p+, în timp ce gena care codifică nucleozidfosforilaza umană (gena NP) rămâne în 14q. Genele pentru LDH-A, c-H-ras și β-globină
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
translocația t (11, 14) (q13, q11). Așa cum se observă în fig. 5-14, fractura cromozomului 14 se produce la nivelul locusului genic pentru catena alpha a genei TCRA. După fracturare, segmentele genice pentru regiunea variabilă (Vα) rămân în cromozomul 14q-. Segmentele genice Cα sunt strămutate (translocate) însă în cromozomul 11. Acest cromozom devine 11p+, în timp ce gena care codifică nucleozidfosforilaza umană (gena NP) rămâne în 14q. Genele pentru LDH-A, c-H-ras și β-globină sunt translocate în 14q-. În acele regiuni se află gene
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
β-globină sunt translocate în 14q-. În acele regiuni se află gene esențiale care codifică porțiuni din molecula de imunoglobulină: gena pentru catena grea (H), pentru catenele ușoare Lk și Lλ. Evident că translocația genei C-Myc are drept consecință alterarea reglajului genic normal al acesteia (apud Lucian Gavrilă și Aurel Ardelean, 200925). Ne oprim aici cu exemplele de translocații activatoare ale unor protooncogene. Alte exemple, care în prezent depășesc zeci de cazuri, nu pot intra în economia și intențiile de simplă informare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
protooncogene precum c-Mic, N-Mic, L-Mic, c-ABL, c-Myb, c-Ha-ras1, c-Fos ș.a. sunt convertite în oncogene active prin diferite translocații.26 24 C. Croce, Role of chromosome translocation in human neoplasia, Cell, 1987, 49, pp. 155-156. D. Amplificările genice reprezintă și ele mecanisme propatogene implicate în transformarea unor protooncogene în oncogene active. În acest caz este vorba de o multiplicare de 10 până la 100 de ori a copiilor unor oncogene. Este firesc astfel ca produsul acestei puzderii de gene
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și X. He (2011), o schemă a diverșilor miARN aberanți și țintelor lor (gene nucleare și produșii lor aflați în citoplasmă), în cazul concret al proliferării apoptozei și metastazării celulelor transformate. Interacțiunea dintre anumiți miARn (miR) aberanți și țintele lor genice (sau produșii respectivelor gene) în evoluția cancerului primitiv al ficatului. A. Mecanismele moleculare de control al expresiei unor miARn dereglați în interiorul nucleului. B. Acțiuni ale miARn dereglați în citoplasmă. În verde, miARn a căror expresie este sub nivelul normal; în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ale embriogenezei, considerate până nu de mult obscure. Inhibare represie translaøională 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general În acest sens, s-a dovedit că diversele tipuri celulare, componente ale țesuturilor, se exprimă (își afirmă expresia genică) prin anumite „tipare“ bine diferențiate de miARN. Astfel, considerați ca markeri ai funcționalității celulare, anumiți miARN relevă cercetătorilor modul în care ei participă la reglarea fixă a profilului de exprimare genică a uneia sau alteia dintre celulele și țesuturile luate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulare, componente ale țesuturilor, se exprimă (își afirmă expresia genică) prin anumite „tipare“ bine diferențiate de miARN. Astfel, considerați ca markeri ai funcționalității celulare, anumiți miARN relevă cercetătorilor modul în care ei participă la reglarea fixă a profilului de exprimare genică a uneia sau alteia dintre celulele și țesuturile luate în studiu. În ultimii 8 ani (2004-2012) s-au cumulat date care dovedesc nu numai faptul că anumite virusuri cu potență oncogenă posedă miARN-uri specifice, dar și faptul că acestea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
să modeleze prin mecanisme epigenetice expresia unor miARN celulare este reală 65 și demonstrată și în cazul unor retrovirusuri netumorigene: cazul infecției cu HIV. Reiese că miARN codificați de virusurile oncogene sunt folosiți pentru a modela atât propria lor expresie genică virală, cât și expresia celulei gazdă. Astfel, expresia genică celulară depinde în mare măsură de miARN virali, și aceasta nu numai în cazul virusurilor oncogene. Dinamica procesului carcinogen Carcinogeneza s-ar putea defini, drept un proces caracterizat prin cumularea unor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este reală 65 și demonstrată și în cazul unor retrovirusuri netumorigene: cazul infecției cu HIV. Reiese că miARN codificați de virusurile oncogene sunt folosiți pentru a modela atât propria lor expresie genică virală, cât și expresia celulei gazdă. Astfel, expresia genică celulară depinde în mare măsură de miARN virali, și aceasta nu numai în cazul virusurilor oncogene. Dinamica procesului carcinogen Carcinogeneza s-ar putea defini, drept un proces caracterizat prin cumularea unor leziuni genetice multiple într-o singură celulă. H.C. Pitot
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
au dovedit în anul 2000 că pe parcursul infecției cu un virus gripal de tip A, presor selectiv reprezentat de limfocitele T citotoxice CD8+, induce apariția unor variante celulare-gazdă ale unor variante de virus al influenței care și-a restructurat configurația genică de așa manieră, încât peptidele virale antigenice generate în urma respectivei mutații din genomul viral și pre zentate de complexul MHC, să nu mai poată fi recunoscute de receptorii limfocitelor TCD8+. Respectiva schimbare în structura antigenului viral este un fenomen grav
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
direct asupra celulelor hepatice infectate. Transformarea malignă a celulelor hepatice are loc după o perioadă lungă de hepatită cronică, frecvent asociată cu ciroza hepatică. Aceasta indică faptul că este necesară o evoluție în mai multe etape, care implică multe mutații genice esențiale pentru dezvoltarea HCC. Cu toate acestea, spre deosebire de modi ficările genetice secvențiale din cancerul colorectal, majoritatea celor din carcinogeneza hepatocarcinomului rămân necunoscute. Pe de altă parte, latența îndelungă necesară dezvoltării carcinomului hepatic după infecția cu VHB poate sugera și o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
componente. Cu toate acestea, integrarea ADN VHB nu s-a dovedit a fi indispensabilă pentru pato geneza HCC indusă viral. Probe circumstanțiale suplimentare vin de la ob ser vația că la animalele infectate cronic cu anumite Hepadnaviridae și la șoarecele trans genic în care gena VHB X, împreună cu secvențele sale de reglementare au fost intro duse, HCC se dezvoltă în absența bolii hepatice cronice necro-inflamatorii. O serie de mecanisme presupuse de oncogenitate directă a VHB sunt sus ținute de dovezi experimentale. Constatarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la Western Blot sau la RT-PCR; Diagnostic pentru monitorizarea încărcării virale. Încărcărea virală se poate produce în mononucleare periferice (PBMC) sau în plasmă. Pentru fiecare eșantion sunt recomandate metode specifice: pentru PBMC se folosește titrarea virusului în diluții sau amplificarea genică prin PCR/ADN proviral cantitativ; pentru plasmă se practică testul ELISA (pentru antigenemia p24), titrarea virusului în diluții limită, amplificare genică după revers transcriere (RT-PCR). Proteinele codificate de genele structurale pot fi identificate de benzile Western Blot (fig. 8-9). Simpla
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în plasmă. Pentru fiecare eșantion sunt recomandate metode specifice: pentru PBMC se folosește titrarea virusului în diluții sau amplificarea genică prin PCR/ADN proviral cantitativ; pentru plasmă se practică testul ELISA (pentru antigenemia p24), titrarea virusului în diluții limită, amplificare genică după revers transcriere (RT-PCR). Proteinele codificate de genele structurale pot fi identificate de benzile Western Blot (fig. 8-9). Simpla semnalare a prezenței unui virus ARN în leucemia limfoidă umană, deși publicată în 1973, nu a reușit să impună prioritatea lui
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pentru tratamentul cancerului, ADN-ul genelor exprimate pentru cele cu profil carcinogen și revers transcrierea reacției de poli merizare în lanț (RT-PCR), pentru diagnostic și prognostic. Mai mult decât atât, retrovirusurile recombinate sunt vectori utilizați în mod obișnuit pentru terapia genică în cancer. Conceptul de vectori retrovirali a apărut de la demonstrația că retro virusurile pot achiziționa și transduce oncogene celulare. Deoarece s-a văzut că aceste virusuri pot transporta genele patogene, a devenit evident că retrovirusuri special construite (prin inginerie genetică
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
B. genomul este format dintr-o regiune unică de codificare ADN dublu catenar de 140,5 kb (LUR) cu un conținut de 53,5% G + C * ORF = Open Reading Frame. Se referă la „cadrul deschis citirii“ mesajului conținut în secvențele genice ale virusului. Virusuri cu potențial oncogen pentru om LUR este flancat de aproximativ 800 de perechi de baze necodate, unități repetate în tandem cu un conținut de 85% G + C. Astfel, au fost identificate mai mult de 80 de ORF
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
exemplu al achiziționării prin „piraterie“ de către virusul HHV-8 a unor gene furate de la celula pe care a parazitat-o este prezența în genomul viral a unor gene ce codifică citochine celulare. Interesant este că, pe baza studierii comparative a omologiilor genice ca și a genelor neomologe, s-au putut alcătui „arbori evolutivi“ ai genoamelor diferitelor gamma2-herpesvirusuri de la specia umană, specii de primate și alți simieni (cimpanzei, gorile, macaci, maimuțe verzi africane ș.a.), rozătoare sălbatice, ierbivore, carnivore etc. S-a reușit să
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și K5 codate de genomul viral, au posibilitatea să prezerve virusul de atacul limfocitelor nK (natural Killer) și al limfocitelor T citotoxice. Alte proteine codificate de genomul HHV-8 întrerup căile de semnalizare care duc mesaje de la suprafața celulelor la aparatul genic din nucleu. orf45 de pildă, codifică o proteină care, blocând fosforilarea receptorilor, oprește ca „semnalul de alarmă“ care ar trebui să declanșeze producția și secreția de interferoni să ajungă la receptorii țintă din membrana nucleului. Astfel virusul se ferește de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
vârstă fragedă. Ar părea că există și un determinism genetic al susceptibilității față de EBV. Un studiu de haplotipuri HLA a pus în evidență o subpopulație distinctă genetic în sudul Chinei, cu o frecvență crescută a A-2/B-Sin-2 haplotip, conformație genică ce poate fi responsabilă de incidența mare a bolii în zonă. Studii recente au arătat că EBV se asociază și cu celulele B maligne din limfomul Hodgkin și cu unele boli limfoproliferative la pacienții imunodeprimați, precum și cu unele limfoame cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
tulbură normalitatea ciclului celular și duc la cancerizarea celulei. În liniile celulare obținute in vitro din tumorile Burkitt au fost depistate în proporție de 75 % translocații reciproce între cromozomul 8 (fracturat în 8q24) și cromozomul 14. Schimburi asemănătoare de material genic s-a semnalat între ace lași cromozom 8 și cromo zomul 22 (22% din cazuri), res pectiv cromo zomul 2 (5% din cazuri). Schim burile de material genic între regiunea genei MYC (situată în 8q24) și regiunea în care se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]