4,332 matches
-
astfel previne dimerizarea și activarea acesteia. În plus, blocarea caspazei 9 într-o formă monomerică menține situsul activ al enzimei într-o conformație inactivă (Shiozaki și colab., 2003). De asemenea, legarea proteinelor IAP de caspaza 3, substrat al caspazei 8, inhibă cascada proteolitică și calea apoptotică - Fas/caspaza 8 (Deveraux, 1997). Supraexpresia proteinei ILP2 nu inhibă apoptoza indusă de către receptorii death (Fas sau TNF), însă previne apoptoza indusă in vitro de către Bax sau caspaza 9 (Lagace și colab., 2001). Aceste observații
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
menține situsul activ al enzimei într-o conformație inactivă (Shiozaki și colab., 2003). De asemenea, legarea proteinelor IAP de caspaza 3, substrat al caspazei 8, inhibă cascada proteolitică și calea apoptotică - Fas/caspaza 8 (Deveraux, 1997). Supraexpresia proteinei ILP2 nu inhibă apoptoza indusă de către receptorii death (Fas sau TNF), însă previne apoptoza indusă in vitro de către Bax sau caspaza 9 (Lagace și colab., 2001). Aceste observații sugerează că ILP2 blochează calea apoptotică intrinsecă prin inhibarea directă a caspazei 9 (Shin și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
loc în trei moduri: (1) legarea competitivă a pro-caspazei 9, ceea ce interferă cu formarea apoptosom-ului; (2) legarea directă a caspazei 9; și (3) legarea directă a caspazei 3. În calea apoptotică indusă prin stress-ul de la nivelul reticulului endoplasmic, proteinele IAP inhibă caspazele 2 și 9 (Cheung și colab., 2006). Aceste caspaze pot activa caspazele -3 și -7. c-IAP2 se leagă direct și inhibă caspaza 2 prin intermediul domeniului BIR2. O altă modalitate de inhibare a caspazelor se realizează prin ubiquitinare, proces care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
3) legarea directă a caspazei 3. În calea apoptotică indusă prin stress-ul de la nivelul reticulului endoplasmic, proteinele IAP inhibă caspazele 2 și 9 (Cheung și colab., 2006). Aceste caspaze pot activa caspazele -3 și -7. c-IAP2 se leagă direct și inhibă caspaza 2 prin intermediul domeniului BIR2. O altă modalitate de inhibare a caspazelor se realizează prin ubiquitinare, proces care joacă un rol important în apoptoză și transducerea semnalelor celulare. Procesul de ubiquitinare este mediat de către enzimele E1 (ubiquitin activating enzyme), E2
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protein ligase). Domeniul RING al unor elemente IAP (c-IAP1, c-IAP2, XIAP, ML-IAP) posedă activitate de ubiquitin-ligază (E3), suficientă pentru a determina ubiquitinarea și proteoliza ulterioară mediată de proteosomi (Vaux și Silke, 2005). Proteina BRUCE este singurul membru IAP care poate inhiba caspazele atât prin domeniul BIR cât și prin domeniul UBC (ubiquitin conjugation). Studii recente au arătat că și proteina XIAP are capacitate de ubiquitinare, putând determina ubiquitinarea caspazei 9 (Morizane și colab., 2005). Un alt mecanism de inhibare a apoptozei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sau JNK1 afectează capacitatea XIAP, NAIP sau MLIAP de a supresa apoptoza indusă pe calea TNF-ICE. Se consideră astfel că funcția antiapoptotică a acestor proteine depinde de mecanismul de semnalizare TAK1 și JNK1. Cu toate acestea, capacitatea XIAP de a inhiba activarea caspazelor de către Bax sau citocromul c sau de a inhiba caspaza 9 sau 3, rămâne neschimbată. Aceste observații arată că efectul antiapoptotic al XIAP, și posibil al altor membri IAP, este obținut cel puțin prin două mecanisme: activarea JNK1
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
apoptoza indusă pe calea TNF-ICE. Se consideră astfel că funcția antiapoptotică a acestor proteine depinde de mecanismul de semnalizare TAK1 și JNK1. Cu toate acestea, capacitatea XIAP de a inhiba activarea caspazelor de către Bax sau citocromul c sau de a inhiba caspaza 9 sau 3, rămâne neschimbată. Aceste observații arată că efectul antiapoptotic al XIAP, și posibil al altor membri IAP, este obținut cel puțin prin două mecanisme: activarea JNK1 și inhibarea caspazelor (Sanna și colab., 2002). Proteinele XIAP și cIAP1
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
atât ca inhibitori ai caspazelor cât și ca substrat pentru acestea. Caspazele 3, 6, 7 și 8 clivează XIAP la nivelul regiunii linker și determină apariția a două fragmente: BIR1-2 și BIR3-RING. BIR1-2 are o capacitate mai redusă de a inhiba caspaza 3 comparativ cu proteina XIAP integrală, și este degradat progresiv în cursul apoptozei. Fragmentul BIR3-RING are capacitatea de a inhiba caspaza 9 și proteina Bax. Aceste fragmente proteolitice au fost identificate doar în celulele apoptotice (Deveraux și colab., 1999
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
regiunii linker și determină apariția a două fragmente: BIR1-2 și BIR3-RING. BIR1-2 are o capacitate mai redusă de a inhiba caspaza 3 comparativ cu proteina XIAP integrală, și este degradat progresiv în cursul apoptozei. Fragmentul BIR3-RING are capacitatea de a inhiba caspaza 9 și proteina Bax. Aceste fragmente proteolitice au fost identificate doar în celulele apoptotice (Deveraux și colab., 1999) după aproximativ opt ore de la inițierea apoptozei. Acest moment este denumit „punct fără întoarcere”, iar clivarea XIAP este mai mult un
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Survivin, chiar dacă această formă reține capacitatea de a se asocia cu microtubulii. Supraexpresia Survivin Cys48-Ala se asociază cu o creștere progresivă a activității caspazice, care are loc predominant la granița G2M. Pe baza acestor date, se presupune că Survivin poate inhiba un mecanism apoptotic care devine activ în cursul punctului de control G2M (Ambrosini și colab., 1998). Survivin inhibă în mod direct caspaza 3. Analiza imunohistochimică a materialului bioptic obținut de la pacienți cu diferite tipuri de cancer a arătat că stadiile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o creștere progresivă a activității caspazice, care are loc predominant la granița G2M. Pe baza acestor date, se presupune că Survivin poate inhiba un mecanism apoptotic care devine activ în cursul punctului de control G2M (Ambrosini și colab., 1998). Survivin inhibă în mod direct caspaza 3. Analiza imunohistochimică a materialului bioptic obținut de la pacienți cu diferite tipuri de cancer a arătat că stadiile 3-4 de neuroblastoame sunt Survivin pozitive, 53% dintre cancerele colorectale (în toate stadiile) și 35% dintre cancerele gastrice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și colab., 2002). Inhibarea caspazelor -3 și -7 este determinată de domeniul BIR2, iar aceea a caspazei -9, prin intermediul BIR3, în prezența ATP. Legarea ATP la nivelul domeniului NOD induce o modificare conformațională în structura proteinei, care permite BIR3 să inhibe caspaza -9 (Davoodi și colab., 2004). S-a observat că deleția unor aminoacizi înalt conservați din domeniul BIR2 poate determina incapacitatea NAIP de a inhiba caspaza-3. Totodată, deleția exonilor 5 și 6 determină absența completă a proteinei NAIP sau generarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la nivelul domeniului NOD induce o modificare conformațională în structura proteinei, care permite BIR3 să inhibe caspaza -9 (Davoodi și colab., 2004). S-a observat că deleția unor aminoacizi înalt conservați din domeniul BIR2 poate determina incapacitatea NAIP de a inhiba caspaza-3. Totodată, deleția exonilor 5 și 6 determină absența completă a proteinei NAIP sau generarea unei proteine truncate (absența domeniului BIR2). Consecința acestei deleții poate altera capacitatea de inhibare a caspazelor efectorii (Maier și colab., 2002). Spre deosebire de aceste deleții, pierderea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Dar, un asemenea dezavantaj legat de medicamentele reprezentate de molecule mici este surmontat de faptul că domeniile extracelulare ale receptorilor tirozinkinazelor sunt structuri unice, oferind posibilitatea de a dezvolta reactivi de mare specificitate pentru care este anulată probabilitatea de a inhiba alte kinaze. Modalitățile de acțiune a unor astfel de anticorpi monoclonali sunt nenumărate și includ blocarea legării ligandului, prevenirea dimerizării receptorului, intensificarea degradării receptorului și recrutarea celulelor imunoefectoare. Herceptin care țintește receptorul Her2/neu este cel mai bine cunoscut exemplu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cancerele umane (Sawyers, 2002). Dar, aceasta nu înseamnă neapărat că expresia unei anumite kinaze într-o tumoră umană oarecare poate constitui ținta unui medicament potrivit ei. În opinia lui Sawyers, un inhibitor de kinază va fi eficient numai dacă el inhibă o țintă a cărei funcție este esențială pentru menținerea fenotipului tumoral. Cum am putea identifica asemenea kinaze? În două patologii umane tumorale - cancerul de sân și LCM - sunt țintite direct gene pentru două tirozinkinaze diferite și anume: Her-2/neu și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nivel ADN, de timpuriu, în cursul evoluției bolii. Același lucru este în cazul tumorilor stromale gastrointestinale (GIST-uri) care au frecvent mutații activatoare în c-kit tirozină kinază. Testele clinice timpurii cu STI-571 în GIST au arătat că acest medicament inhibă c-kit și PDGFR în adiție la Abl a arătat răspunsuri tumorale dramatice (Joensuu și colab., 2001, Van Osterom și colab., 2001) și au sugerat că răspunsurile cele mai bune sunt relevate la pacienții cu tumori în care apar mutații
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumorile cu PTEN null poate avea relevanță terapeutică. Pe baza utilizării mai multor linii celulare tumorale umane cu statut PTEN bine definit, precum și cu șoareci knockout țintit în gena PTEN, Sawyers și colaboratorii au raportat că tratamentul cu CCI-779 a inhibat în mod specific creșterea celulelor tumorale PTEN null (Neshat și colab., 2001; Podsypanina și colab., 2001). Un alt grup de tumori care sunt considerate ca obiect al terapeuticii cu inhibitori kinazici sunt acelea la care nu apar evidente leziunile genetice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
un argument privind declararea acțiunii specifice a ARN antisens față de componenta ARN telomerazică și a specificității tratamentului cu 2-5A-anti-hTR asupra celulelor tumorale din cancerul de vezică urinară. Tratamentul timp de patru zile cu spA4-anti hTR aplicat liniilor celulare canceroase a inhibat semnificativ activitatea telomerazică la 75%, în comparație cu tratamentul doar cu lipofectamină sau cu spA4-anti (M6)hTR (fig. 32.7). Kano și colaboratorii (1998) au demonstrat că tratamentul cu 2-5A-anti-hTR degradează în mod specific hTR, după cinci ore, suprimând activitatea telomerazică. Figura
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aproximativ 22 ribonucleotide lungime care s-au numit molecule ARN antisens și au fost simbolizate cu siRNA (de la short interfering RNA). Aceste molecule siRNA se pot împerechea cu ARNm al unor gene endogene ce corespund transgenei introduse și astfel le inhibă în mod specific expresia (Strachan și Read, 2004). Ribozimele a căror activitate poate fi controlată printr-o modulare alosterică se numesc maxizime și au fost utilizate în inhibiția condițională a expresiei genice (Kuwabara și colab., 2000; Fanzkij și Verma, 2002
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dirijează sinteza timidinkinazei de Herper Virus (HSV-tk) în celulele tumorale. Aceasta reprezintă un prodrug care induce sensibilitate la medicamentul ganciclovir. HSV-tk fosforilează ganciclovirul (gcv) la forma monofosforilată gcv-P pe care kinazele celulare o convertesc în forma trifosfat - gcv-PPP care poate inhiba ADN polimeraza și în absența replicării ADN celulele tumorale mor. Retrovirusurile infectează doar celulele care se divid, ele pot infecta doar celulele tumorale, nu însă și neuronii care în mod normal nu se mai divid, și fiind blocați în G0
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
generală utilizată în cazul X-SCID (Strachan și Read, 2004). În principiu, celule stem hematopoietice sunt prelevate de la pacient și transfectate cu un construct genic = vector în care este inserționată o genă al cărei produs proteinic ar avea rolul de a inhiba replicarea HIV-1, după care celulele astfel transfectate sunt reintroduse în organismul pacientului. Cum patologia majoră a sindromului imunodeficienței dobândite implică infectarea și distrugerea limfocitelor T, se încearcă tocmai manipularea acestor celule spre a fi prevenită infecția HIV și instalarea SIDA
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Totuși, întrun sistem de rezistență mediat de iARN, mutația este improbabilă să altereze rapid secvența genică țintă la un nivel la care silențierea genică dependentă de o omologie de 70% să nu mai fie posibilă. Faptul că tumorigeneza este uniform inhibată în liniile transgenice sugerează că silențierea transcriptelor iaaM și ipt este independentă de structura, locația și numărul de copii ale locusului țintă din ADN genomic al gazdei. Aceste rezultate sugerează că locusul de silențiere și locusul țintă determină eficiența silențierii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Dedicat studiului la nivel molecular, ca bază a sistemului nervos, contribuie la definitivarea conceptului de "regularizare alosterică". Regularizarea unei enzime sau proteine cu ajutorul unei molecule "efectoare" aflată în alt loc decât cel obișnuit (allos = alt, stereos = obiect) poate activa sau inhiba acțiunea. Changeux sugerează existența mecanismului alosteric la nivelul sinapselor, care ar determina activitatea enzimatică a membranei celulare. El elaborează premisele "sinaptogenezei" sau ale "regresiei sinapselor", ca substrat științific al darwinism-ului neural, ulterior dezvoltat de Gerald Edelman. Descoperă înalta permeabilitate
Spiralogia by Jean Jaques Askenasy () [Corola-publishinghouse/Science/84989_a_85774]
-
numit și "principiul familiarității" (preferința pentru lucruri deja cunoscute). Deci, repetarea stimulului schimbă atitudinea față de reacția la primul stimul. El descrie reacția favorabilă la cuvinte nonsens. A descris procesul de facilitare socială (social facilitation); prezența anumitor persoane poate facilita sau inhiba. Suține existența fenomenului the confluence mode ("modul confluent"), relația statistică dintre IQ și numărul de copii într-o familie, ultimii născuți în familii numeroase având IQ mai scăzut. A descris empatia expresiei faciale, susținând că, după 25 de ani de
Spiralogia by Jean Jaques Askenasy () [Corola-publishinghouse/Science/84989_a_85774]
-
au avut rezultate limitate, uneori neconcludente, majoritatea neconfirmate de alți cercetători. Rezultate deosebite au fost obținute prin folosirea metodei biologice. În 1972, I. New și A Kerr au semnalat un izolat bacterian nepatogen de Agrobacterium radiobacter p.v. radiobacter, care a inhibat formarea de tumori la migdal, piersic și tomate, denumindu-l tulpina K-84. Confirmându-se prin numeroase cercetări eficacitatea ridicată a acestei tulpini folosită în prevenirea cancerului, în anii următori s-a început fabricarea pe cale industrială a unor biopreparate cu această
Bolile plantelor cultivate by Viorica Iacob () [Corola-publishinghouse/Science/457_a_1435]