9,837 matches
-
crescut de gene (89 gene) care intervin în procesele de semnalizare celulară și de transcripție sunt supraexprimate în CHC asociat infecției cu VHB fără ciroză, comparativ cu CHC asociat cu ciroză, ceea ce dovedește că infecția cu VHB prin integrarea genomului viral în celula gazdă determină transformarea malignă a hepatocitelor în absența cirozei. Același studiu a găsit un număr redus de gene (8 gene) exprimate diferit în cazurile de CHC asociat infecției cu VHC cu și fără ciroză [146, 147]. Efectele proteinelor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
în celula gazdă determină transformarea malignă a hepatocitelor în absența cirozei. Același studiu a găsit un număr redus de gene (8 gene) exprimate diferit în cazurile de CHC asociat infecției cu VHC cu și fără ciroză [146, 147]. Efectele proteinelor virale au fost studiate singure sau în combinație utilizând linii celulare tumorale și modele transgenice, dovedindu-se implicarea acestora în perturbarea câtorva căi de semnalizare intracelulară cu rol în procesele de proliferare, migrare, transformare și supraviețuire celulară. CARCINOGENEZA HEPATICĂ INDUSĂ DE
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
CARCINOGENEZA HEPATICĂ INDUSĂ DE VHB Virusul hepatitic B este un virus ADN hepatotropic care aparține familiei Hepadnaviridae. Virionul hepatitic B este o particulă sferică infecțioasă de 42nm (particula Dane) alcătuit dintr-un înveliș extern - dublu strat lipidic asociat cu proteine virale - AgHBs, care înconjoară nucleocapsida la nivelul căreia se află AgHBc și AgHBe (solubil), iar în porțiunea centrală genomul viral - ADN circular de aproximativ 3200 de perechi de baze, parțial bicatenar, prezentând o catenă lungă L(-) și una scurtă S (+). La
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
B este o particulă sferică infecțioasă de 42nm (particula Dane) alcătuit dintr-un înveliș extern - dublu strat lipidic asociat cu proteine virale - AgHBs, care înconjoară nucleocapsida la nivelul căreia se află AgHBc și AgHBe (solubil), iar în porțiunea centrală genomul viral - ADN circular de aproximativ 3200 de perechi de baze, parțial bicatenar, prezentând o catenă lungă L(-) și una scurtă S (+). La nivelul nucleocapsidei sunt prezente polimeraza și timidin kinaza [148, 149]. Virusul hepatitic B poate avea efecte oncogenice directe și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
scurtă S (+). La nivelul nucleocapsidei sunt prezente polimeraza și timidin kinaza [148, 149]. Virusul hepatitic B poate avea efecte oncogenice directe și indirecte asupra hepatocitelor, deși această ipoteză suscită încă numeroase dezbateri. Un efect direct este reprezentat de integrarea ADN viral în genomul hepatocitelor unde acționează ca agent mutagenic (mutageneză inserțională) producând anomalii cromozomiale (duplicații, deleții, translocații, inversiuni etc.), inactivări ale genelor supresoare tumorale și activări ale proto-oncogenelor ce duc la o instabilitate genomică. Integrarea genomului VHB în nucleul celulei gazdă
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
tumorale și activări ale proto-oncogenelor ce duc la o instabilitate genomică. Integrarea genomului VHB în nucleul celulei gazdă este un proces aleator și multiplu, fiind reprezentat de o structură circulară de ADN notată cccADN care servește ca matriță pentru transcripția virală. Analiza situsurilor de integrare virală a arătat că acesta se inseră în vecinătatea unor situsuri fragile, a unor gene reglatoare cheie sau în interiorul unor secvențe genice codante, dovedind că are un rol determinant în hepatocarcinogeneză [150, 151]. Sunt preferate pentru
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
ce duc la o instabilitate genomică. Integrarea genomului VHB în nucleul celulei gazdă este un proces aleator și multiplu, fiind reprezentat de o structură circulară de ADN notată cccADN care servește ca matriță pentru transcripția virală. Analiza situsurilor de integrare virală a arătat că acesta se inseră în vecinătatea unor situsuri fragile, a unor gene reglatoare cheie sau în interiorul unor secvențe genice codante, dovedind că are un rol determinant în hepatocarcinogeneză [150, 151]. Sunt preferate pentru integrare virală situsurile ce reglează
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
situsurilor de integrare virală a arătat că acesta se inseră în vecinătatea unor situsuri fragile, a unor gene reglatoare cheie sau în interiorul unor secvențe genice codante, dovedind că are un rol determinant în hepatocarcinogeneză [150, 151]. Sunt preferate pentru integrare virală situsurile ce reglează semnalizarea celulară, proliferarea și viabilitatea celulară [152], iar dintre genele frecvent interesate sunt: gena cyclinei A [153], gena receptorului β al acidului retinoic [154], hTERT (telomerase reverse transcriptase), o subunitate a telomerazei umane cu rol în imortalizarea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
hTERT (telomerase reverse transcriptase), o subunitate a telomerazei umane cu rol în imortalizarea celulară și oncogeneză [155,156], PDGFR-β (platelet-derived growth factor receptor-β), PDGF-β și MAPK1 (mitogen activated protein kinase 1), genele care codifică proteina ribozomală 60S [152] etc. Integrarea virală la nivelul unor situsuri specifice din cromozomii celulei gazdă conferă avantaje selective de creștere clonei celulare care a acumulat mutațiile adiționale. Analiza unui număr mare de CHC a dovedit că secvențele virale integrate care codifică proteina virală HBx și/sau
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
care codifică proteina ribozomală 60S [152] etc. Integrarea virală la nivelul unor situsuri specifice din cromozomii celulei gazdă conferă avantaje selective de creștere clonei celulare care a acumulat mutațiile adiționale. Analiza unui număr mare de CHC a dovedit că secvențele virale integrate care codifică proteina virală HBx și/sau proteinele trunchiate ale capsidei (pre-S2/S) au și ele rol în hepatocarcinogeneză [157]. Un alt efect oncogenic direct este atribuit proteinei virale HBx, constituită din 154 de aminoacizi (16,5 kDa) și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
152] etc. Integrarea virală la nivelul unor situsuri specifice din cromozomii celulei gazdă conferă avantaje selective de creștere clonei celulare care a acumulat mutațiile adiționale. Analiza unui număr mare de CHC a dovedit că secvențele virale integrate care codifică proteina virală HBx și/sau proteinele trunchiate ale capsidei (pre-S2/S) au și ele rol în hepatocarcinogeneză [157]. Un alt efect oncogenic direct este atribuit proteinei virale HBx, constituită din 154 de aminoacizi (16,5 kDa) și codificată de ,,gena X” care
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
Analiza unui număr mare de CHC a dovedit că secvențele virale integrate care codifică proteina virală HBx și/sau proteinele trunchiate ale capsidei (pre-S2/S) au și ele rol în hepatocarcinogeneză [157]. Un alt efect oncogenic direct este atribuit proteinei virale HBx, constituită din 154 de aminoacizi (16,5 kDa) și codificată de ,,gena X” care este esențială pentru ciclul viral, însă este denumită astfel deoarece nu se cunoaște rolul ei in infecția virală acută/cronică. Proteina HBx este o proteină
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
trunchiate ale capsidei (pre-S2/S) au și ele rol în hepatocarcinogeneză [157]. Un alt efect oncogenic direct este atribuit proteinei virale HBx, constituită din 154 de aminoacizi (16,5 kDa) și codificată de ,,gena X” care este esențială pentru ciclul viral, însă este denumită astfel deoarece nu se cunoaște rolul ei in infecția virală acută/cronică. Proteina HBx este o proteină reglatoare multifuncțională care exercită multiple acțiuni la nivel celular. Este implicată în replicarea virală, în transcripția VHB cccADN și contribuie
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
alt efect oncogenic direct este atribuit proteinei virale HBx, constituită din 154 de aminoacizi (16,5 kDa) și codificată de ,,gena X” care este esențială pentru ciclul viral, însă este denumită astfel deoarece nu se cunoaște rolul ei in infecția virală acută/cronică. Proteina HBx este o proteină reglatoare multifuncțională care exercită multiple acțiuni la nivel celular. Este implicată în replicarea virală, în transcripția VHB cccADN și contribuie la transformarea malignă a hepatocitelor printr-o serie de mecanisme reprezentate de modificarea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
X” care este esențială pentru ciclul viral, însă este denumită astfel deoarece nu se cunoaște rolul ei in infecția virală acută/cronică. Proteina HBx este o proteină reglatoare multifuncțională care exercită multiple acțiuni la nivel celular. Este implicată în replicarea virală, în transcripția VHB cccADN și contribuie la transformarea malignă a hepatocitelor printr-o serie de mecanisme reprezentate de modificarea expresiei unui număr mare de gene celulare, microARN-uri și lnc-ARN-uri, factori nucleari și citoplasmatici. Proteina virală HBx funcționează ca activator
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
Este implicată în replicarea virală, în transcripția VHB cccADN și contribuie la transformarea malignă a hepatocitelor printr-o serie de mecanisme reprezentate de modificarea expresiei unui număr mare de gene celulare, microARN-uri și lnc-ARN-uri, factori nucleari și citoplasmatici. Proteina virală HBx funcționează ca activator transcripțional pentru diferite gene virale și gene ale celulei gazdă implicate în procese celulare esențiale [158-161]. Astfel, stimulează unele căi de transducție a semnalului precum JAK/STAT (Janus kinase/signal transducers) [162], RASRAF-MAPK (Ras/mitogen-activated protein
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
și contribuie la transformarea malignă a hepatocitelor printr-o serie de mecanisme reprezentate de modificarea expresiei unui număr mare de gene celulare, microARN-uri și lnc-ARN-uri, factori nucleari și citoplasmatici. Proteina virală HBx funcționează ca activator transcripțional pentru diferite gene virale și gene ale celulei gazdă implicate în procese celulare esențiale [158-161]. Astfel, stimulează unele căi de transducție a semnalului precum JAK/STAT (Janus kinase/signal transducers) [162], RASRAF-MAPK (Ras/mitogen-activated protein kinase) [163], PI-3K/Akt (phosphatidylinositol-3 kinase)[164], SAPK/JNK
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
174]. Indirect, infecția cu VHB cauzează leziuni ale hepatocitelor prin intermediul sistemului imun, inflamației cronice, apoptozei, regenerării și leziunilor oxidative ale ADN. Interacțiunile organismului gazdă cu virusul hepatitic ar putea contribui la hepatocarcinogeneză prin mai multe mecanisme: pentru a combate infecția virală organismul gazdă induce un răspuns imun intens cu limfocite T care determină necroza hepatocitelor, inflamație și ulterior regenerare, procese care duc în final la carcinogeneză. În majoritatea cazurilor infecția este acută și numai într-un procent mic de cazuri se
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
de vedere structural, virusul hepatitic C conține un material genetic - ARN monocatenar cu polaritate pozitivă (9,6 kb lungime)- înconjurat de un înveliș proteic protector - nucleocapsida proteică și o anvelopă bogată în lipide la nivelul căreia se găsesc două glicoproteine virale notate E1 și E2. Nucleocapsida virală are formă sferică, iar în structura ei intră proteina core. Glicoproteinele virale se asamblează sub forma unui heterodimer prin intermediul domeniilor transmembranare, iar complexul E1/E2 are rol în atașarea virusului de receptorii de pe suprafața
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
conține un material genetic - ARN monocatenar cu polaritate pozitivă (9,6 kb lungime)- înconjurat de un înveliș proteic protector - nucleocapsida proteică și o anvelopă bogată în lipide la nivelul căreia se găsesc două glicoproteine virale notate E1 și E2. Nucleocapsida virală are formă sferică, iar în structura ei intră proteina core. Glicoproteinele virale se asamblează sub forma unui heterodimer prin intermediul domeniilor transmembranare, iar complexul E1/E2 are rol în atașarea virusului de receptorii de pe suprafața celulei gazdă. Genomul virusului hepatitic C
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
lungime)- înconjurat de un înveliș proteic protector - nucleocapsida proteică și o anvelopă bogată în lipide la nivelul căreia se găsesc două glicoproteine virale notate E1 și E2. Nucleocapsida virală are formă sferică, iar în structura ei intră proteina core. Glicoproteinele virale se asamblează sub forma unui heterodimer prin intermediul domeniilor transmembranare, iar complexul E1/E2 are rol în atașarea virusului de receptorii de pe suprafața celulei gazdă. Genomul virusului hepatitic C conține un singur ORF (open reading frame) care codifică un singur precursor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
complexul E1/E2 are rol în atașarea virusului de receptorii de pe suprafața celulei gazdă. Genomul virusului hepatitic C conține un singur ORF (open reading frame) care codifică un singur precursor polipeptidic de 3010-3033 de aminoacizi care, sub acțiunea unor proteaze virale și hepatocitare, se clivează post-translațional în proteine structurale (proteina core și proteinele E1, E2) și non-structurale (NS1,NS2, NS3, NS4A, NS5A și NS5B). Carcinogeneza hepatică indusă de VHC diferă față de cea indusă de VHB și se datorează în special efectelor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
cea indusă de VHB și se datorează în special efectelor indirecte care determină acumularea de anomalii genetice la nivelul hepatocitelor în cursul succesiunilor inflamație- necroză-regenerare. O teorie admite că ciclurile continue de moarte hepatocitară cauzată de răspunsurile imune față de infecția virală și regenerarea hepatocitară consecutivă ar realiza un context favorabil acumulării și propagării mutațiilor. VHC nu se integrează în genomul celulei gazdă, replicarea virală având loc în citoplasma hepatocitelor [186]. Se consideră că nu are un efect citotoxic direct, hepatita fiind
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
inflamație- necroză-regenerare. O teorie admite că ciclurile continue de moarte hepatocitară cauzată de răspunsurile imune față de infecția virală și regenerarea hepatocitară consecutivă ar realiza un context favorabil acumulării și propagării mutațiilor. VHC nu se integrează în genomul celulei gazdă, replicarea virală având loc în citoplasma hepatocitelor [186]. Se consideră că nu are un efect citotoxic direct, hepatita fiind rezultatul unei reacții a sistemului imun al gazdei față de VHC care infectează hepatocitele. Evoluția naturală a infecției cu VHC este spre fibroză și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
ale carcinogenezei mediate prin VHC sunt intens discutate în contextul inflamației cronice, steatozei și fibrozei hepatice. Patogeneza CHC asociat infecției cu VHC nu este încă complet elucidată, fiind elaborate mai multe ipoteze privind implicarea interacțiunilor dintre VHC și/sau proteinele virale și hepatocite în tumorigeneza hepatică. În acest sens au fost avansate următoarele explicații: VHC și/sau proteina virală core interacționează cu celulele dendritice, importante pentru activarea celulelor T;VHC poate cauza stresul reticulului endoplasmatic cu efecte procarcinogene asociate;procesul inflamator
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]