3,095 matches
-
endoteliale la acțiunea unor citokine conduce la exprimarea la suprafață membranei lor a moleculelor de adeziune, în special din clasa selectinelor, care au un rol important în recrutarea (activarea) celulelor efectoare (macrofage și neutrofile) (102, 140, 227). Asocierea T1DM cu genă ICAM1 (una dintre moleculele importante de adeziune) găsită de noi în investigarea genelor diabetogene din populația românească, ar putea fi mai importantă în explicarea predispoziției T1DM pentru complicațiile microvasculare decât pentru etiopatogenia bolii în sine, întrucât aceasta genă este slab
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
T1DM cu genă ICAM1 (una dintre moleculele importante de adeziune) găsită de noi în investigarea genelor diabetogene din populația românească, ar putea fi mai importantă în explicarea predispoziției T1DM pentru complicațiile microvasculare decât pentru etiopatogenia bolii în sine, întrucât aceasta genă este slab asociată cu boala în sine (18, 58, 59, 88). Studiul EURODIAB la care am participat activ pe tot parcursul desfășurării sale (1989-1998), care a inclus numai pacienți cu T1DM cu durata de evoluție variabilă (între 1 și 20
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
disfuncția vasculara întâlnită atât în T2DM cât și în ateroscleroza (69, 202). Se pare ca receptorul hepatic pentru amiloidul A este moleculă tanis și ea produsă în ficat, a cărei expresie este reglata de glucoză (121, 234). 3.4. Tanis Genă tanis (alcătuită din 6 exoni și 5 introni formați din 1155 nucleotide și localizați pe cromozomul 15q26.3) exprimă un peptid alcătuit din 189 ĂĂ, având caracteristicile unui receptor celular de suprafață, posedând o singură ansa transmembranară în vecinătatea NH2-terminal
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
și localizați pe cromozomul 15q26.3) exprimă un peptid alcătuit din 189 ĂĂ, având caracteristicile unui receptor celular de suprafață, posedând o singură ansa transmembranară în vecinătatea NH2-terminal (AA26-48). Moleculă peptidică tanis posedă regiuni posibile de fosforilare și glicozilare (234). Genă tanis este exprimată în hepatocite. Întrucât proteină tanis interacționează cu amiloidul seric A (o altă moleculă produsă în ficat) se considera că aceasta ar putea reprezenta receptorul amiloidului seric exprimat pe membrana celulară a hepatocitului. Interacțiunea cu amiloidul seric A
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
a insulinei plasmatice și în relație pozitivă directă cu trigliceridele plasmatice. Reglarea expresiei hepatice a genei tanis de către glucoză sanguina, AGL și insulină plasmatica sugerează posibilitatea intervenției sale în mecanismele de reglare metabolica implicate în stările de deprivare de energie. Genă tanis nu a putut fi încă alăturată nici unei clase proteice cunoscute. Remarcabilă să conservare filogenetica însă, sugerează o posibilă semnificație fiziologica (234). 3.5. Glicoproteina acidă ?1 (Orosomucoidul) Glicoproteina acidă ?1 este o proteină sintetizată în ficat. Concentrația ei serica
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
produce cantități mari de TNF-?. El este hiperexprimat (up-reglat) în mușchi și adipocite la persoanele obeze versus normoponderale, fiind important mediator al insulinorezistenței premergătoare T2DM (67, 188). Depleția organismului de TNF-? folosind anticorpi chimerici sau obținută la șoarecii knok-out pentru genă TNF-? ori pentru receptorii săi, se însoțește de o ameliorare netă a insulinoresistenței (115, 230,). Recent, Rosenzweig și col. (188) sugerează că efectele TNF-? asupra fosforilării tirozinei receptorului insulinic sunt mediate pe calea scăderii activității izoformei δ a proteinkinazei C
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
poate crește de câteva ori în grosime, iar expansiunea mezangială este evidentă încă din fazele preclinice (premicroalbuminurice) ale bolii renale diabetice. Acest proces este descris pe larg în capitolul ... „Boală renală diabetica”. Aici menționam numai că hiperglicemia și AȚII stimulează genă TGF-β1 pe calea PKC și MAPKC (Mitogen Activate Proteinkinase), fiind o citokină cu activitate puternică asupra mezangiumului stimulând producția de matrice extacelulară, ea joacă un rol major prosclerotic la nivelul rinichiului (235). Experimental la animal hiperglicemia conduce la activarea metaloproteinkinazei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
cât și în T2DM (131, 148, 180). Tehnologiile folosite (transgeneza și abordarea genelor țintă - pentru animalele know-out, în special) și rezultatele obținute (influențarea fenotipurilor metabolice), indică eficientă lor indubitabila. Diferențele fundamentale în aspectul - și evident biologia - șoarecelui mutant pentru o genă inductoare a obezității (triplarea practic a volumului șoarecelui mutant) subliniază potențialul periculos de eficient al terapiei genice. De aici și rezervele exprimate de înțelepții diabetologiei în utilizarea liberă a acestor tehnologii la om. De altfel, tehnica transgenezei la om, intervenind
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
cromozomi. Defecte în transcrierea genelor (bolile genetice) sunt urmate de defecte în structura hormonilor, enzimelor, factorilor de coagulare etc. Ele stau la baza unor tulburări specifice, dar încă incomplet cunoscute. Dificultatea înțelegerii acestor tulburări derivă din faptul că o singură genă poate participa în codificarea mai multor structuri, după cum o singură structură poate fi controlată de mai multe gene (38). 2. Metabolismul glucidic 2.1. Introducere În mod obișnuit, glucoza sanguină, care reprezintă principalul carburant necesar acoperirii cheltuielilor energetice ale organismului
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
sinusoidal hepatic, de unde își exercită acțiunea asupra substratelor specifice (lipoproteinele plasmatice). Studii efectuate pe șobolani au permis identificarea unei activități specifice HL și extrahepatic: glande suprarenale și ovare, unde accelerează furnizarea de colesterol lipoproteinic utilizat ca substrat în steroidogeneză (52). Gena HL umană este localizată pe brațul lung al cromozomului 15, mai exact în regiunea 15q 15-22. Structura primară a proteinei este reprezentată de o regiune alcătuită din 476 secvențe aa. precedată de o regiune semnal care este constituită din 23
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
4.6. Proteina de transfer a esterilor de colesterol (Cholestryl ester transfer protein, CETP) CETP este puternic exprimata în ficat,splină și țesutul adipos și înregistrează nivele mai scăzute la nivelul intestinului subțire, glanda adrenală, rinichi și inimă (22, 71). Gena CETP umană cuprinde 16 exoni, pe o întindere de 25kb, și este localizată aproape de locusul genei LCAT (lecitin colesteryl acyl transferase) (13) pe cromozomul 21 (16q21) (2). Enzima este o glicoproteină intens hidrofobă alcătuită din 476 secvențe aminoacidice în care
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
observat rudele de gradul I nediabetice ale pacienților cu diabet zaharat tip 1 au prezentat un grad înalt de insulinorezistență și profil lipidic seric cu risc aterogen crescut. În sfârșit, s-a observat că mutația punctiformă a fragmentului RsaI de pe gena receptorului insulinei este puternic asociată cu proteinuria rapid progresivă la pacienții cu diabet zaharat tip 1. Faptul că există o predispoziție individuală la nefropatie diabetică, indiferent de tipul diabetului, este atestat de numeroase studii care observă că această complicație prezintă
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de sodiu în schimbul efluxului unui ion de hidrogen. Au fost identificate cinci subtipuri de schimbători de ioni sodiu-hidrogen (NHE-1 - NHE-5), mai importante fiind NHE-1 și NHE-2. NHE-1 este cel mai bine studiat. Este răspândit ubicuitar și este sintetizat de o genă localizată pe brațul scurt al cromozomului 1. Are roluri extrem de importante în trei evenimente celulare majore: reglarea pH-ului intracelular, controlul volumului celular precum și răspunsul celular la diverși stimuli și proliferarea celulară. NHE-2 este exprimat pe membrana apicală a epiteliului
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
degenerescența grasă (care interesează mai mult de 66% din hepatocite) și inflamația sau fibroza. Patogenia hepatopatiei diabetice nu este pe deplin elucidată. Elementul central pare a fi insulinorezistența. Substratul insulinorezistenței pare a fi multifactorial. Sunt implicate mai multe molecule țintă: gena Rad (gena ras asociată diabetului), care interferă mai multe funcții celulare esențiale; PC-1 (o glicoproteină membranară), care reduce activitatea tirozinkinazică stimulată de insulină; leptina, care induce defosforilarea receptorului insulinic; acizii grași care inhibă pătrunderea glucozei în țesuturile periferice insulinodependente; TNFα
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
care interesează mai mult de 66% din hepatocite) și inflamația sau fibroza. Patogenia hepatopatiei diabetice nu este pe deplin elucidată. Elementul central pare a fi insulinorezistența. Substratul insulinorezistenței pare a fi multifactorial. Sunt implicate mai multe molecule țintă: gena Rad (gena ras asociată diabetului), care interferă mai multe funcții celulare esențiale; PC-1 (o glicoproteină membranară), care reduce activitatea tirozinkinazică stimulată de insulină; leptina, care induce defosforilarea receptorului insulinic; acizii grași care inhibă pătrunderea glucozei în țesuturile periferice insulinodependente; TNFα, care inhibă
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
unor microsateliți repartizați în mod uniform pe toți cromozomii și testarea pe un lot de familii a tuturor acestora. Asocierea unor alele ale unui anumit microsatelit cu boala indică că în regiunea respectivă a cromozomului implicat se află un locus/genă de asociere cu boala. Studiile efectuate la om pe loturi mari de familii „diabetice” aparținând mai multor grupuri etnice [12,14,19,24,39,58,94] au identificat cel puțin 18 situsuri asociate diabetului de tip 1 în afara regiunii HLA
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de 44 kilodaltoni (kDa), lanț care este codificat în regiunea MHC (locusurile HLA A,B,C) și este polimorfic (există mai multe variante) și un lanț ușor ? reprezentat de ?2 microglobulină - o proteină de 12 kDa codificată de o genă non-polimorfică de pe cromozomul 15. Moleculele HLA de Clasa a II-a sunt formate din două lanțuri glicoproteice legate non-covalent. Este vorba de un lanț ? de aproximativ 34 kDa și un lanț ? de 29 kDa, amândouă polimorfice și amândouă
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
regiunea Clasei a II-a ar fi determinante [89]. Cum fenomenul de asociere disequilibrium este foarte puternic între locusurile DR și DQ, atenția s-a îndreptat spre acesta din urmă. Într-adevăr prin RFLP s-a descoperit un polimorfism din gena DQB1 care generează două alele DQ7 și DQ8 (ambele asociate cu DR4) și care poate împărți haplotipurile DR4+ în unele de risc (DQ8) și altele protectoare (DQ7) [46,69], sugerând că locusul DQB1 conferă o susceptibilitate mai puternică față de locusul
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
una din principalele gene candidate pentru T1DM a început încă din anii 80. Rolul cheie al insulinei în mecanismul de apariție a diabetului zaharat și faptul că până în prezent este singurul antigen cunoscut specific celulei ? pancreatice, a făcut din gena insulinei unul din cei mai puternici candidați pentru studiul susceptibilității genetice pentru această boală. Cu toate acestea, primele studii efectuate au dat rezultate oarecum contradictorii [6,40,68] probabil datorită loturilor destul de mici luate în studiu. Prima dovadă certă a
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
genei insulinei cu diabetul zaharat tip 1 este oferită de Julier și col. în 1991. Pe un grup cazuri, martori neafectați și de familii cu diabet din Franța, USA și Africa de Nord s-a dovedit că la subiecții DR4+ există o genă (grup de gene) asociate cu diabetul de tip 1 în regiunea de 19 kbp de pe cromozomul 11 care cuprinde gena insulinei și a factorului de creștere insulinic (IGF = Insulin Growth Factor) [43]. Studiile ulterioare au arătat că susceptibilitatea legată de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
neafectați și de familii cu diabet din Franța, USA și Africa de Nord s-a dovedit că la subiecții DR4+ există o genă (grup de gene) asociate cu diabetul de tip 1 în regiunea de 19 kbp de pe cromozomul 11 care cuprinde gena insulinei și a factorului de creștere insulinic (IGF = Insulin Growth Factor) [43]. Studiile ulterioare au arătat că susceptibilitatea legată de gena insulinei nu se restrânge doar la pacienții purtători ai antigenului de risc HLA-DR4 ea fiind prezentă de fapt indiferent
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
grup de gene) asociate cu diabetul de tip 1 în regiunea de 19 kbp de pe cromozomul 11 care cuprinde gena insulinei și a factorului de creștere insulinic (IGF = Insulin Growth Factor) [43]. Studiile ulterioare au arătat că susceptibilitatea legată de gena insulinei nu se restrânge doar la pacienții purtători ai antigenului de risc HLA-DR4 ea fiind prezentă de fapt indiferent de tipul HLA al pacientului [3]. Același grup francez care a descris în 1991 asocierea genei insulinei cu T1DM restrânge zona
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
tipul HLA al pacientului [3]. Același grup francez care a descris în 1991 asocierea genei insulinei cu T1DM restrânge zona de pe cromozomul 11 în care se află locusul de susceptibilitate la un interval de doar 4.1 kbp care cuprinde gena insulinei și regiunea VNTR (Variable Number of Tandem Repeats) asociată [48]. Ei descriu zece polimorfisme asociate diabetului zaharat în această zonă (-4217 Pst1, -2221 Msp1, -23 Hph1, +805 DraIII, +1127 PstI, +1404 Fnu4H1, +1428 FokI, +3201 HaeII, +3580 Msp1 și
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
sunt foarte rar întâlnite în populația umană. Alelele de clasa a III-a constau din 140-200 repetiții ale secvenței de nucleotide descrisă și au o lungime medie de 2200 bp [5]. În 1995, Bennett și col. exclud celelalte polimorfisme din gena insulinei ca fiind etiologice și localizează definitiv locusul IDDM2 la nivelul regiunii VNTR (5’INS-VNTR) [7]. Alelele de clasa I INS-VNTR (cele mai frecvente în populația umană, peste 90% din indivizi purtând aceste alele) se asociează cu susceptibilitatea la T1DM
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
că minisatelitul INS-VNTR se află la mai puțin de 400 bp de punctul de start al transcrierii genei insulinei ar susține această ipoteză. În plus au mai fost descrise asocieri între polimorfisme de tipul VNTR și diferite alte afecțiuni. Astfel, gena HRAS1 (care codifică protooncogena H-ras) și care determină susceptibilitatea genetică pentru diferite cancere se află sub influența unui polimorfism VNTR aflat în vecinătate [47]. Studiile experimentale in vitro au arătat că alelele VNTR de calsa I se asociează cu o
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]