1,684 matches
-
mult, în ultimul timp unele studii au indicat rolul independent al unor alele HLA-DR, în special subtipuri DR4 care uneori pot anula efectul predispozant/protectoral unor alele HLA-DQ. Trebuie amintit că în afara tipurilor HLA DR și DQ diabetogene, există unele alele HLA care conferă protecție față de apariția T1DM. Uneori, efectul lor este dominant față de cel diabetogen al altor alele, astfel încât, la heterozigoți, prezența unui HLA protector pe unul din cromozomi anulează efectul diabetogen al unui HLA diabetogen de pe cromozomul omonim. Frecvența
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
care uneori pot anula efectul predispozant/protectoral unor alele HLA-DQ. Trebuie amintit că în afara tipurilor HLA DR și DQ diabetogene, există unele alele HLA care conferă protecție față de apariția T1DM. Uneori, efectul lor este dominant față de cel diabetogen al altor alele, astfel încât, la heterozigoți, prezența unui HLA protector pe unul din cromozomi anulează efectul diabetogen al unui HLA diabetogen de pe cromozomul omonim. Frecvența HLA-DR2(w15) este scăzută la subiecții diabetici caucazieni, indicând că haplotipurile DR2 sunt protectoare, anulând chiar efectul diabetogen
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
unui HLA diabetogen de pe cromozomul omonim. Frecvența HLA-DR2(w15) este scăzută la subiecții diabetici caucazieni, indicând că haplotipurile DR2 sunt protectoare, anulând chiar efectul diabetogen al DR4 [89]. Protecția conferită de DR2 se asociează cu prezența pe haplotipul DR2 a alelei DQB1*0602 la toate grupurile etnice [45]. Alela HLA-DQB1*0603 (foarte asemănătoare cu DQB1*0602 de care diferă prin doar doi aminoacizi) este asociată cu HL-DRw13 și de asemenea conferă protecție. Lanțurile ? codificate de DQB1*0602 se combină cu
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
w15) este scăzută la subiecții diabetici caucazieni, indicând că haplotipurile DR2 sunt protectoare, anulând chiar efectul diabetogen al DR4 [89]. Protecția conferită de DR2 se asociează cu prezența pe haplotipul DR2 a alelei DQB1*0602 la toate grupurile etnice [45]. Alela HLA-DQB1*0603 (foarte asemănătoare cu DQB1*0602 de care diferă prin doar doi aminoacizi) este asociată cu HL-DRw13 și de asemenea conferă protecție. Lanțurile ? codificate de DQB1*0602 se combină cu lanțuri ? codificate de DQA1*0102 pentru a
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de lanțurile ? codificate de DQA1*0103 pentru a forma antigenul DQ18. Probabil atât DQ6 cât și DQ18 au un efect direct de protecție împotriva apariției diabetului de tip 1. Prezentăm în final în tabelul următor efectele anumitor combinații de alele DR și DQ asupra susceptibilității față de T1DM la mai multe grupuri etnice. Mecanismul exact prin care antigenele HLA de clasa I și II influențează susceptibilitatea/protecția față de diabetul de tip 1 este încă subiectul unor mari controverse. Una din cele
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
formarea de legături de hidrogen și legături ionice atât cu lanțul ? prorpriu-zis cât și cu Arg-76 DR? [10] vine în sprijinul acestei teorii. Molecula HLA-DQ8 rezultă din lanțuri ? codificate de DQA1*0301 și ? codificate de DQB1*0302 , alele care sunt prezente pe cel mai diabetogen haplotip (DQ8-DR4). Datorită prezenței non-Asp-57 și Arg-52 la nivelul pungii de legare a antigenului, molecula HLA-DQ8 poate fi considerată ca o moleculă MHC de clasa a II-a „instabilă”. Este posibil ca la
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
complexul peptid - HLA-DQ8 doar în cazul unor antigene de mare afinitate, cum ar putea fi teoretic unele din peptidele „diabetogene”. Procesele de selecție pozitivă și negativă pot explica de asmenea fenomenul de „rezistență genetică” la T1DM. Astfel, la multe populații, alela DQB1*0602 este foarte rar prezentă la pacienții diabetici [76] ceea ce sugerează că molecula HLA-DQ6 codificată de această alelă ar juca un rol protector. O explicație la nivel molecular ar putea fi că în timpul maturării timice, peptidele diabetogene s-ar
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
diabetogene”. Procesele de selecție pozitivă și negativă pot explica de asmenea fenomenul de „rezistență genetică” la T1DM. Astfel, la multe populații, alela DQB1*0602 este foarte rar prezentă la pacienții diabetici [76] ceea ce sugerează că molecula HLA-DQ6 codificată de această alelă ar juca un rol protector. O explicație la nivel molecular ar putea fi că în timpul maturării timice, peptidele diabetogene s-ar lega preferențial de moleculele HLA-DQ6 de pe celulele stromale timice datorită afinității mai mari a acestui antigen față de alte antigene
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
antigen față de alte antigene HLA. Ca urmare se vor forma mai ușor complexe HLA-DQ6 - peptid diabetogen/CD4 - TCR. Aceasta ar putea duce la creșterea selecției negative a potențialelor linii de limfocite T autoreactive împotriva peptidelor diabetogene. Astfel, subiecții ce au alela DQB1*0602 ar putea elimina în cursul maturării timice aceste linii de limfocite T periculoase cu rezultatul final de protecție împotriva apariției diabetului de tip 1 [27]. În final trebuie să menționăm că efectul oricăror alele HLA, atât diabetogene cât
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Astfel, subiecții ce au alela DQB1*0602 ar putea elimina în cursul maturării timice aceste linii de limfocite T periculoase cu rezultatul final de protecție împotriva apariției diabetului de tip 1 [27]. În final trebuie să menționăm că efectul oricăror alele HLA, atât diabetogene cât și protectoare nu este absolut, prezența lor nefiind nici necesară și nici suficientă pentru apariția (respectiv absența) bolii. În perioada 1997 - 1999, în colaborare cu Centrul de Genetică Diabetologică din cadrul Wellcome Trust Center for Human Genetics
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
9% (385) femei. Cohorta de pacienți a cuprins 212 subiecți cu T1DM, un număr egal de sex masculin și feminin (106 M și 106 F). A fost evaluat rolul genelor HLA clasa a II-a DR și DQ (IDDM1), al alelelor genei insulinei INS-VNTR (IDDM2) și genei CTLA4 (IDDM12). În final am analizat 32 alele HLA (clasa I și II) și alte 40 de polimorfisme de tip SNP din 19 gene. Redăm în continuare principalele caracteristici genetice (din punct de vedere
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
egal de sex masculin și feminin (106 M și 106 F). A fost evaluat rolul genelor HLA clasa a II-a DR și DQ (IDDM1), al alelelor genei insulinei INS-VNTR (IDDM2) și genei CTLA4 (IDDM12). În final am analizat 32 alele HLA (clasa I și II) și alte 40 de polimorfisme de tip SNP din 19 gene. Redăm în continuare principalele caracteristici genetice (din punct de vedere al genelor HLA) ale populației diabetice din România. Am demonstrat asocierea tipurilor HLA clasa
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
II-a DR și DQ. Aceasta vine să susțină faptul că și alți loci din regiunea HLA (în afară de genele HLA DR și DQ) sunt implicați în susceptibilitatea genetică pentru T1DM în populația din România [34]. Am confirmat puternica asociere a alelelor HLA DR3 și DR4 cu T1DM și pentru populația românească [35]. Ca o particularitate rolul diabetogen al HLA DR4 pare să fie mai puternic decât cel al HLA DR3. Frecvența subiecților diabetici DRX/DRX (care nu prezintă nici una din alelele
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
alelelor HLA DR3 și DR4 cu T1DM și pentru populația românească [35]. Ca o particularitate rolul diabetogen al HLA DR4 pare să fie mai puternic decât cel al HLA DR3. Frecvența subiecților diabetici DRX/DRX (care nu prezintă nici una din alelele HLA DR diabetogene) este la pacienții T1DM din România mai mare de 10%, comparativ cu sub 5% pentru toate populațiile caucaziene studiate până în prezent. Datele sugerează că, în populația românească, contribuția alelelor HLA DR3 și DR4 la predispoziția genetică pentru
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
diabetici DRX/DRX (care nu prezintă nici una din alelele HLA DR diabetogene) este la pacienții T1DM din România mai mare de 10%, comparativ cu sub 5% pentru toate populațiile caucaziene studiate până în prezent. Datele sugerează că, în populația românească, contribuția alelelor HLA DR3 și DR4 la predispoziția genetică pentru T1DM ar fi mai redusă [37]. Am depistat o frecvența foarte mică a heterozigoților DR3/DR4 la grupul de pacienți cu debut al DZ înainte de vârsta de 5 ani (17.4%), mai
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
al DZ înainte de vârsta de 5 ani (17.4%), mai ales prin comparație cu cea înregistrată în țările cu incidență mare a DZ, unde aproximativ 50% dintre acești copii prezintă haplotipul DR3/DR4 [77]. Frecvența scăzută a celor mai diabetogene alele HLA DR la grupa de vârstă 0-4 ani în România ar putea constitui una din explicațiile incidenței scăzute a T1DM la această grupă de vârstă [37]. Studiul genei insulinei de pe cromozomul 11p15 ca una din principalele gene candidate pentru T1DM
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Pst1, -2221 Msp1, -23 Hph1, +805 DraIII, +1127 PstI, +1404 Fnu4H1, +1428 FokI, +3201 HaeII, +3580 Msp1 și IGF2 exon 3 +1100 AluI). Polimorfismele (induse de enzime de restricție) se află în strâns asociere disequilibrium unele cu celelalte și cu alelele regiunii VNTR și sunt asociate cu diabetul de tip 1. Regiunea VNTR se află la 356 bp de capătul 5’ al punctului de start al transcripției genei insulinei, imediat în vecinătatea unor locusuri cu funcție reglatorie. Ea este formată din
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
variabilitate de la individ la individ) a secvenței de 14, 15 nucleotide A(C/T)AGGGGT(G/C)C(T)GGGG [5]. În funcție de numărul de repetiții, minisatelitul genei insulinei (minisatelit este denumirea echivalentă termenului de VNTR) poate prezenta trei clase de alele. Alelele de clasa I INS-VNTR constau din 26-63 repetiții ale secvenței descrise, mărimea medie fiind de circa 570 bp. Alelele de clasa a II-a prezintă o lungime medie de circa 1200 bp și sunt foarte rar întâlnite în populația
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de la individ la individ) a secvenței de 14, 15 nucleotide A(C/T)AGGGGT(G/C)C(T)GGGG [5]. În funcție de numărul de repetiții, minisatelitul genei insulinei (minisatelit este denumirea echivalentă termenului de VNTR) poate prezenta trei clase de alele. Alelele de clasa I INS-VNTR constau din 26-63 repetiții ale secvenței descrise, mărimea medie fiind de circa 570 bp. Alelele de clasa a II-a prezintă o lungime medie de circa 1200 bp și sunt foarte rar întâlnite în populația umană
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
5]. În funcție de numărul de repetiții, minisatelitul genei insulinei (minisatelit este denumirea echivalentă termenului de VNTR) poate prezenta trei clase de alele. Alelele de clasa I INS-VNTR constau din 26-63 repetiții ale secvenței descrise, mărimea medie fiind de circa 570 bp. Alelele de clasa a II-a prezintă o lungime medie de circa 1200 bp și sunt foarte rar întâlnite în populația umană. Alelele de clasa a III-a constau din 140-200 repetiții ale secvenței de nucleotide descrisă și au o lungime
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de clasa I INS-VNTR constau din 26-63 repetiții ale secvenței descrise, mărimea medie fiind de circa 570 bp. Alelele de clasa a II-a prezintă o lungime medie de circa 1200 bp și sunt foarte rar întâlnite în populația umană. Alelele de clasa a III-a constau din 140-200 repetiții ale secvenței de nucleotide descrisă și au o lungime medie de 2200 bp [5]. În 1995, Bennett și col. exclud celelalte polimorfisme din gena insulinei ca fiind etiologice și localizează definitiv
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
ale secvenței de nucleotide descrisă și au o lungime medie de 2200 bp [5]. În 1995, Bennett și col. exclud celelalte polimorfisme din gena insulinei ca fiind etiologice și localizează definitiv locusul IDDM2 la nivelul regiunii VNTR (5’INS-VNTR) [7]. Alelele de clasa I INS-VNTR (cele mai frecvente în populația umană, peste 90% din indivizi purtând aceste alele) se asociează cu susceptibilitatea la T1DM în timp ce alelele de clasa a III-a sunt protectoare. În plus, aceeiași autori arată ca alela de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
și col. exclud celelalte polimorfisme din gena insulinei ca fiind etiologice și localizează definitiv locusul IDDM2 la nivelul regiunii VNTR (5’INS-VNTR) [7]. Alelele de clasa I INS-VNTR (cele mai frecvente în populația umană, peste 90% din indivizi purtând aceste alele) se asociează cu susceptibilitatea la T1DM în timp ce alelele de clasa a III-a sunt protectoare. În plus, aceeiași autori arată ca alela de 698 bp a clasei I are un comportament particular față de celelalte, ea fiind singura alelă de clasa
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
ca fiind etiologice și localizează definitiv locusul IDDM2 la nivelul regiunii VNTR (5’INS-VNTR) [7]. Alelele de clasa I INS-VNTR (cele mai frecvente în populația umană, peste 90% din indivizi purtând aceste alele) se asociează cu susceptibilitatea la T1DM în timp ce alelele de clasa a III-a sunt protectoare. În plus, aceeiași autori arată ca alela de 698 bp a clasei I are un comportament particular față de celelalte, ea fiind singura alelă de clasa I protectoare. Există de asemenea un grup de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
7]. Alelele de clasa I INS-VNTR (cele mai frecvente în populația umană, peste 90% din indivizi purtând aceste alele) se asociează cu susceptibilitatea la T1DM în timp ce alelele de clasa a III-a sunt protectoare. În plus, aceeiași autori arată ca alela de 698 bp a clasei I are un comportament particular față de celelalte, ea fiind singura alelă de clasa I protectoare. Există de asemenea un grup de alele de clasa a III-a “superprotectoare”, prezente doar la 6.25% dintre pacienții
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]