3,095 matches
-
alelelor de clasa a III-a VNTR care sunt dominant protectoare pentru apariția T1DM. Este totuși dificil de explicat cum această scădere determină protecția pentru apariția diabetului [8]. O posibilă explicație derivă din urmatoarele două observații experimentale. În cazul șoarecilor, gena insulinei este exprimată tranzitor până la naștere de celulele stromale timice, probabil contribuind la starea “naturală” de toleranță a limfocitelor T pentru insulină. Mai mult, în cazul celulelor timice, alelele de clasa I INS-VNTR se asociează cu o expresie scăzută în timp ce
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
1 pe brațul lung al cromozomului 2 (2q33) care a fost desemnat ca IDDM12. De fapt studiile au localizat într-o zonă de 23 cM a cromozomului 2q31-2q35 cel puțin trei locusuri asociate diabetului (IDDM7, IDDM12, IDDM13) [13,66,71]. Gena CTLA-4 (Citotoxic T Lymphocyte associated Antigen 4) situată pe 2q33 era una din genele candidate ideale pentru diabetul de tip 1 ca boală autoimună. Astfel, molecula CTLA4 face parte din supefamilia imunoglobulinelor și are multiple efecte imunomodulatorii. Ea mediează negativ
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
situat în regiunea 3’ netradusă a genei CTLA-4 și care se află în asociere disequilibrium cu 49A/G a demonstrat o tendință de asociere cu T1DM pe familiile din UK și USA [22]. A fost descrisă și asocierea polimorfismelor din gena CTLA-4 cu alte boli autoimune cum ar fi tiroidita Hashimoto și boala Graves [2,11] ceea ce pledează pentru implicarea acestei gene în patogenia bolilor autoimune în general. Toate aceste studii au furnizat dovezi importante privind existența unui locus asociat diabetului
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
boala Graves [2,11] ceea ce pledează pentru implicarea acestei gene în patogenia bolilor autoimune în general. Toate aceste studii au furnizat dovezi importante privind existența unui locus asociat diabetului pe cromozomul 2q33 și care cel mai probabil este reprezentat de gena CTLA-4. Totuși trebuie remarcat că asocierea nu a fost confirmată pentru toate grupurile etnice și nu există încă dovada certă a localizării IDDM12 la nivelul genei CTLA-4, fiind posibil ca polimorfismele acestei gene descrise ca asociate diabetului să fie doar
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Vitamina D își exercită efectele metabolice și imunomodulatorii prin intermediul receptorului său specific (Vitamin D Receptor = VDR). VDR face parte din superfamilia de receptori steroizi și este exprimat pe un mare număr de celule, incluzând limfocite, macrofage și celule ? pancreatice. Gena receptorului vitaminei D devine prin toate cele menționate una din genele candidate puternice pentru susceptibilitatea genetică la diabetul de tip 1. Gena VDR este localizată pe cromozomul 12q12-14, a fost complet secvențializată și prezintă numeroase polimorfisme. Dintre acestea, cel mai
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
receptori steroizi și este exprimat pe un mare număr de celule, incluzând limfocite, macrofage și celule ? pancreatice. Gena receptorului vitaminei D devine prin toate cele menționate una din genele candidate puternice pentru susceptibilitatea genetică la diabetul de tip 1. Gena VDR este localizată pe cromozomul 12q12-14, a fost complet secvențializată și prezintă numeroase polimorfisme. Dintre acestea, cel mai important este reprezentat de o tranziție A - C la joncțiunea intronului 1 și exonului 2 care crează un codon de start (ATG
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
unde f este recunoscută de enzima de restricție. Unele studii in vitro au demonstrat o transcriere aproape dublă a VDR în celulele care poartă haplotipul FF [29], ceea ce poate avea implicații funcționale. Alte polimorfisme induse de enzime de restricție în gena VDR sunt BsmI (alele b și B) și ApaI (alele a și A) în intron-ul 8 și o substituție C - T “silențioasă” (care nu determină modificarea aminoacidului codificat) în exonul 9 care induce un situs Taq1 (alele t și T
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
o substituție C - T “silențioasă” (care nu determină modificarea aminoacidului codificat) în exonul 9 care induce un situs Taq1 (alele t și T). Au fost efectuate mai multe studii privind eventuala asociere a polimorfismelor FokI, BsmI, ApaI și Taq1 din gena VDR cu diabetul de tip 1. În 1997, McDermott și col.. raportează asocierea haplotipului “bAT” cu diabetul insulino-dependent pe un lot format din asiatici de origine indiană din Marea Britanie în timp ce haplotipul BAT conferă protecție [56]. Datele privind asocierea polimorfismelor VDR
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
anticorpi monoclonali anti ICAM-1 la șoarecii NOD determină o blocare definitivă a apariției diabetului [38]. În sfârșit, moleculele de ICAM-1solubil exogen au un efect inhibitor important asupra dezvoltării diabetului autoimun la șoarecii NOD [54]. Prin toate cele de mai sus, gena care codifică ICAM-1 devine unul din candidații puternici pentru susceptibilitatea genetică față de T1DM. Gena ICAM-1 este situată pe cromozomul 19p13.3, secvența ei de nucleotide fiind complet determinată [82,85,99]. Au fost descrise trei polimorfisme simple (Single Nucleotide Polymorphisms
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
38]. În sfârșit, moleculele de ICAM-1solubil exogen au un efect inhibitor important asupra dezvoltării diabetului autoimun la șoarecii NOD [54]. Prin toate cele de mai sus, gena care codifică ICAM-1 devine unul din candidații puternici pentru susceptibilitatea genetică față de T1DM. Gena ICAM-1 este situată pe cromozomul 19p13.3, secvența ei de nucleotide fiind complet determinată [82,85,99]. Au fost descrise trei polimorfisme simple (Single Nucleotide Polymorphisms = SNP) ale genei ICAM-1: trei substituții de nucleotide în exonii 2, 4 și 6
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
funcția cunoscută a ICAM-1 în răspunsul imun la om și cu implicarea sa în patogeneza T1DM la șoarecii NOD, rezulatatele noastre sugerează puternic că ICAM-1 ar putea fi implicat în patogeneza T1DM la om și că unele din mutațiile din gena ICAM-1 de pe cromozomul 19p13 ar putea contribui la susceptibilitatea genetică pentru T1DM. Ulterior, asocierea nu a putut fi confirmată pe familii din Danemarca [67] și din Finlanda [64]. Totuși, având în vedere asocierea pozitivă pentru familiile din România și Sardinia
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
confirmată pe familii din Danemarca [67] și din Finlanda [64]. Totuși, având în vedere asocierea pozitivă pentru familiile din România și Sardinia precum și rolul ICAM-1 în răspunsul imun la oameni și implicarea sa în patogenia diabetului autoimun la șoarecii NOD, gena ICAM-1 rămâne în continuare un candidat puternic pentru susceptibilitatea genetică pentru T1DM, cel puțin în unele populații. 2. Genetica Diabetului Zaharat de tip 2 Diabetul Zaharat de tip 2 este o afecțiune în care încărcătura ereditară este foarte pronunțată. Astfel
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
cM în regiunea telomerică distală a cromozomului 2q37 care sugera existența unei gene asociate T2DM [40]. Acest locus a primit apelativul de NIDDM 1. Ulterior, regiunea de asociere a fost restrânsă treptat, ajungându-se la identificarea genei asociate cu T2DM - gena calpain 10 (CAPN10) [45]. Gena CAPN10 codifică o proteină ubicuitară, membră a unei familii de proteaze non-lizozomale cisteinice (scindează lanțul aminoacidic în prezența unei Cys), activate de calciu. Molecula Calpain 10 a fost regăsită practic în toate țesuturile, atât fetale
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
a cromozomului 2q37 care sugera existența unei gene asociate T2DM [40]. Acest locus a primit apelativul de NIDDM 1. Ulterior, regiunea de asociere a fost restrânsă treptat, ajungându-se la identificarea genei asociate cu T2DM - gena calpain 10 (CAPN10) [45]. Gena CAPN10 codifică o proteină ubicuitară, membră a unei familii de proteaze non-lizozomale cisteinice (scindează lanțul aminoacidic în prezența unei Cys), activate de calciu. Molecula Calpain 10 a fost regăsită practic în toate țesuturile, atât fetale cât și la adult. Proteazele
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
în toate țesuturile, atât fetale cât și la adult. Proteazele din familia calpainelor au fost implicate, printre altele, în reglarea diferențierii adipocitelor, în procesul de down-regulation al IRS mediat insulinic, în activarea plachetară, adeziunea celulară mediată de integrine, etc. [80]. Gena CPAN10 a fost asociată cu T2DM pe mai multe grupe populaționale, incluzând Mexicani-Americani din Texas, Finlandezi din regiunea Botnia, Germani, Britanici din UK, Indieni, etc. [21,32,45] Toate aceste studii au sugerat că riscul crescut pentru T2DM nu este
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Genome Wide Scan efectuat pe familii T2DM din regiunea Botnia, Finlanda [57]. Identitatea genei predispozante de la nivelul NIDDM 2 nu este încă cunoscută. Este interesant însă că locusul se găsește în aceeași regiune a cromozomului 12 unde a fost descrisă gena MODY3 (HNF-1?). Asocierea NIDDM 2 a fost confirmată pe un lot de familii T2DM din Australia [79], dar nu însă și de alte studii. Mai recent, pe un lot de familii caucaziene din SUA, a fost descris un alt locus
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
certitudine o contribuție a genelor HLA la susceptibilitatea genetică penru T2DM. Mai degrabă genele HLA pot fi implicate în cazul subsetului de diabet care se poate prezenta fenotipic fie ca T1DM fie ca T2DM la diferiți membri ai familiei [75]. Gena insulinei Au fost descrise unele mutații punctiforme ale genei insulinei (cromozomul 11p15) care duc la sinteza unei proteine cu activitate biologică scăzută - „Insulina Chicago”, „Insulina Wakayama”, „Insulina Los Angeles” etc [47]. Aceste tulburări, denumite și „insulinopatii” sunt totuși rare și
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
T1DM conferă protecție. Rezultatele lui Nerup și colaboratorii au fost confirmate recent în Marea Britanie [46]. Interesant, datele acestui studiu au indicat o transmitere preferențială a alelelor de clasa III INS-VNTR diabetogene de la tată. În ansamblu însă, datele actuale sugerează că gena insulinei joacă doar un rol minor în predispoziția genetică penru T2DM. Există câteva familii în care diabetul este consecința directă a mutațiilor în gena insulinei („insulinopatiile”) dar acestea constituie doar o minoritate din cazurile T2DM. După cum se știe, canalele KATP
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
a alelelor de clasa III INS-VNTR diabetogene de la tată. În ansamblu însă, datele actuale sugerează că gena insulinei joacă doar un rol minor în predispoziția genetică penru T2DM. Există câteva familii în care diabetul este consecința directă a mutațiilor în gena insulinei („insulinopatiile”) dar acestea constituie doar o minoritate din cazurile T2DM. După cum se știe, canalele KATP sunt unul din elementele cheie implicate în secreția de insulină de către celulele beta pancreatice, asigurând cuplarea elementelor metabolice cu cele electrice. Ele sunt formate
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
se poate afirma totuși că la majoritatea pacienților cu T2DM, nu există date convingătoare privind implicarea genelor MODY în patogenia bolii. GLUT1 - Este un transportor de glucoză constitutiv dar mai bine exprimat în sistemul nervos central, eritrocite și celule endoteliale. Gena GLUT1 (de aproximativ 35 kb) se află pe cromozomul 1p31.3-35. Au fost descrise mai multe polimorfisme de tip RFLP ale genei GLUT1, cel mai studiat fiind XbaI din intronul 2, cu alelele X1 și X2 [75]. Deși a fost
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
acum nu susțin implicarea genei GLUT1 în suceptibilitatea T2DM. GLUT2 - Este exprimat mai ales la nivelul celulelor hepatice și ? pancreatice. La nivelul acestora din urmă, el reprezintă practic senzorul glicemic, primul element implicat în calea de reglare a insulino-secreției. Gena GLUT2 (cromozomul 3) are aproximativ 30 kb și prezintă mai multe polimorfisme. Există unele date privind asocierea unor alele ale polimorfismului TaqI cu istoricul familial de T2DM [2]. Cu toate acestea, nu există încă date convingătoare privind implicarea genei GLUT2
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Este este prototipul transportorului de glucoză dependent de insulină fiind exprimat în special la nivelul celulelor din țesuturile insulino-dependente: mușchi scheletic, țesut adipos etc. Există multiple date privind implicarea defectelor GLUT4 în apariția insulinorezistenței, și consecutiv, a T2DM. De aceea, gena GLUT4 era considerată una din principalele gene candidate pentru T2DM. Cu toate acestea, polimorfismele genei GLUT4 sunt rare în populația generală și au aceeași frecvență la diabetici și nediabetici [14,17], datele actuale infirmând implicarea sa în susceptibilitatea pentru T2DM
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
și au aceeași frecvență la diabetici și nediabetici [14,17], datele actuale infirmând implicarea sa în susceptibilitatea pentru T2DM. Glicogen sintetaza este una din enzimele cheie ale metabolismului glucidic, defectele sale fiind presupus a fi implicate în apariția insulinorezistenței iar gena care o codifică una din genele candidate importante pentru T2DM. Gena glicogen sintetazei este localizată pe cromozomul 19q13.3 și prezintă mai multe polimorfisme, mai studiat fiind unul tip RFLP: XbaI, cu alelele A1 și A2. Se pare că alelele
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
actuale infirmând implicarea sa în susceptibilitatea pentru T2DM. Glicogen sintetaza este una din enzimele cheie ale metabolismului glucidic, defectele sale fiind presupus a fi implicate în apariția insulinorezistenței iar gena care o codifică una din genele candidate importante pentru T2DM. Gena glicogen sintetazei este localizată pe cromozomul 19q13.3 și prezintă mai multe polimorfisme, mai studiat fiind unul tip RFLP: XbaI, cu alelele A1 și A2. Se pare că alelele acestui polimorfism s-ar corela cu insulinorezistența [34]. Există chiar și
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
populația din Franța, corelația fiind și mai puternică în cazul subiecților cu istoric familial de T2DM [97]. Cu toate acestea, nici una din mutațiile descrise ale genei glicogen sintetazei nu par a avea o contribuție importantă la predispoziția pentru T2DM [75]. Gena adenozin dezaminazei este localizată pe cromozomul 20q, locus ce a fost asociat cu DZ tip MODY [75] dar și cu T2DM (vezi Tabelul 1). Cu toate acestea, studiul genei adenozin dezaminazei pe un lot mare de familii din Marea Britanie și
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]