9,381 matches
-
de celule tumorale, decât numărul de celule necesar grefării tumorii la animalele neimunizate. Efectul imunosupresor al tumorii. Pacienții purtători de tumori mari nu răspund la antigenele tumorale, iar limfocitele lor aflate in vitro au o slabă activitate citotoxică față de celulele tumorale autologe. Un produs tumoral imunosupresor este factorul beta de creștere a celulelor maligne, inhibitor al funcțiilor limfocitelor și macrofagelor secretat în cantități mari de unele tumori. Unele tumori exprimă ligandul Fas (Fas L), care recunoaște receptorul Fas pe leucocitele care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
numărul de celule necesar grefării tumorii la animalele neimunizate. Efectul imunosupresor al tumorii. Pacienții purtători de tumori mari nu răspund la antigenele tumorale, iar limfocitele lor aflate in vitro au o slabă activitate citotoxică față de celulele tumorale autologe. Un produs tumoral imunosupresor este factorul beta de creștere a celulelor maligne, inhibitor al funcțiilor limfocitelor și macrofagelor secretat în cantități mari de unele tumori. Unele tumori exprimă ligandul Fas (Fas L), care recunoaște receptorul Fas pe leucocitele care infiltrează tumora. Legarea Fas
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
maligne, inhibitor al funcțiilor limfocitelor și macrofagelor secretat în cantități mari de unele tumori. Unele tumori exprimă ligandul Fas (Fas L), care recunoaște receptorul Fas pe leucocitele care infiltrează tumora. Legarea Fas L-Fas induce moartea apoptotică a leucocitelor. Celulele tumorale secretă citokine cu acțiune imunosupresoare, prin efectul lor inhibitor asupra interleukinelor. Celulele maligne produc IL-10, detectată în lichidul peritoneal și în serul pacientelor cu cancer ovarian sau cu alte neoplasme intraperitoneale. IL-10 inhibă exprimarea moleculelor CMH clasa II pe suprafața
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în serul pacientelor cu cancer ovarian sau cu alte neoplasme intraperitoneale. IL-10 inhibă exprimarea moleculelor CMH clasa II pe suprafața monocitelor și macrofagelor și diminuă reactivitatea imunitară, prin efectele sale multiple asupra limfocitelor, monocitelor, celulelor NK și celulelor dendritice. Antigenele tumorale exercită un efect imunosupresor în gradient. La un situs îndepărtat de tumoră, efectul imunosupresor diminuă și inoculul mic de celule tumorale este respins. După ce tumora a dobândit dimensiuni importante, efectul imunosupresor este sistemic. Antigenele tumorale circulante se asociază cu celulele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și macrofagelor și diminuă reactivitatea imunitară, prin efectele sale multiple asupra limfocitelor, monocitelor, celulelor NK și celulelor dendritice. Antigenele tumorale exercită un efect imunosupresor în gradient. La un situs îndepărtat de tumoră, efectul imunosupresor diminuă și inoculul mic de celule tumorale este respins. După ce tumora a dobândit dimensiuni importante, efectul imunosupresor este sistemic. Antigenele tumorale circulante se asociază cu celulele efectoare ale sistemului imunitar, chiar în sângele circulant, producând „paralizia” răspunsului imun. Creșterea tumorii poate fi stimulată prin fenomenul de amplificare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
NK și celulelor dendritice. Antigenele tumorale exercită un efect imunosupresor în gradient. La un situs îndepărtat de tumoră, efectul imunosupresor diminuă și inoculul mic de celule tumorale este respins. După ce tumora a dobândit dimensiuni importante, efectul imunosupresor este sistemic. Antigenele tumorale circulante se asociază cu celulele efectoare ale sistemului imunitar, chiar în sângele circulant, producând „paralizia” răspunsului imun. Creșterea tumorii poate fi stimulată prin fenomenul de amplificare imunitară. Acest fenomen a fost descoperit experimental și se definește ca un proces de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sunt IgG, la titru mic. Fenomenul de amplificare se explică astfel: - anticorpii ar putea induce un efect imunosupresor, deoarece prin feed-back ei inhibă sinteza anticorpilor potențial citolitici; - anticorpii de amplificare imunitară sunt citofili, adică se leagă specific pe suprafața celulelor tumorale, formându-se complexe Ag-Ac, care blochează fizic atașarea efectorilor umorali sau celulari ai răspunsului imun. Într-o oarecare măsură, evoluția tumorii este condiționată de tipul anticorpilor care se sintetizează. Toleranța imunitară este un mecanism eficient de scăpare a celulelor tumorale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumorale, formându-se complexe Ag-Ac, care blochează fizic atașarea efectorilor umorali sau celulari ai răspunsului imun. Într-o oarecare măsură, evoluția tumorii este condiționată de tipul anticorpilor care se sintetizează. Toleranța imunitară este un mecanism eficient de scăpare a celulelor tumorale de acțiunea efectorilor sistemului imunitar. Toleranța se datorează lipsei de reactivitate a limfocitelor Tc și B care, la contactul cu antigenele tumorale, nu se sensibilizează și nu generează răspunsul imun, deși față de alte antigene, reactivitatea lor imunitară este normală. Toleranța
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este condiționată de tipul anticorpilor care se sintetizează. Toleranța imunitară este un mecanism eficient de scăpare a celulelor tumorale de acțiunea efectorilor sistemului imunitar. Toleranța se datorează lipsei de reactivitate a limfocitelor Tc și B care, la contactul cu antigenele tumorale, nu se sensibilizează și nu generează răspunsul imun, deși față de alte antigene, reactivitatea lor imunitară este normală. Toleranța survine datorită stimulării repetate cu cantități mici de antigene, dar un rol esențial în inducerea toleranței imunitare pare să revină raportului dintre
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Th și Ts. Nu există dovada că antigenele oncofetale sunt inductoare importante sau ținte ale imunității antitumorale, deoarece, în timpul vieții embrionare, fiind în cantitate mare, ei au indus starea de toleranță imunitară. Tumorile nu stimulează limfocitele Tc, deoarece majoritatea celulelor tumorale nu exprimă molecule costimulatoare sau molecule CMH II. Costimulatorii sunt necesari pentru inițierea răspunsului celulelor T, iar moleculele CMH II sunt necesare pentru activarea celulelor Th, care stimulează limfocitele Tc. Diferite produse tumorale, altele decât antigenele, pot să interfere cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nu stimulează limfocitele Tc, deoarece majoritatea celulelor tumorale nu exprimă molecule costimulatoare sau molecule CMH II. Costimulatorii sunt necesari pentru inițierea răspunsului celulelor T, iar moleculele CMH II sunt necesare pentru activarea celulelor Th, care stimulează limfocitele Tc. Diferite produse tumorale, altele decât antigenele, pot să interfere cu funcția imunitară și să favorizeze instalarea toleranței imunitare. De exemplu, prostaglandinele diminuează nivelul exprimării moleculelor CMH II pe suprafața celulelor prezentatoare de antigenă și pot, de asemenea, să suprime activitatea celulelor NK. Factorii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
asemenea, să suprime activitatea celulelor NK. Factorii genetici, neidentificați încă, influențează evoluția tumorii. Unele neoplazii sunt asociate cu incapacitatea limfocitelor T de a activa răspunsul imun, probabil datorită incapacității lor de a recunoaște antigena. În concluzie, micile acumulări de celule tumorale, stimulează răspunsul imun. Dar, chiar tumorile imunogene continuă să crească în gazdele imunocompetente, datorită eficienței scăzute a răspunsului imun antitumoral in vivo. Tumorile evită acțiunea distructivă a efectorilor imunitari sau chiar blochează realizarea răspunsului imun. Capitolul 30 APOPTOZA ÎN TUMORIGENEZĂ
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Jeong și colab., 2006). 30.2. CALEA APOPTOTICĂ EXTRINSECĂ Calea apoptotică extrinsecă este mediată de către activarea receptorilor morții. Receptorii apoptotici sunt receptori transmembranari care, după interacțiunea cu ligandul, transmit semnale apoptotice și aparțin suprafamiliei genice a receptorilor factorilor de necroză tumorală (TNFR - tumor necrosis factor receptor), care posedă domenii extracelulare bogate în cisteină. De asemenea, receptorii apoptotici au o secvență intracitoplasmatică numită „domeniul morții” (desemnat DD, de la death domain), care face legătura cu ansamblul apoptotic intracelular. Cei mai bine caracterizați receptori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
punctul central al procesului apoptotic. CD 95 joacă un rol fundamental mai ales în apoptoză pentru trei tipuri de celule: deleția periferică a celulelor T mature la sfârșitul unui răspuns imun; distrugerea unor celule infectate de virusuri sau a celulelor tumorale; distrugerea unor celule inflamate. 30.2.3. DR5/3 ȘI TRAIL Receptorul morții DR5 este complexat cu ligandul TRAIL (APO2L). Situsurile principale de inițiere a transcripției, -122 și -137, sunt situate în amonte față de codonul inițiator ATG. Promotorul genei Dr5
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
clivează proteina BID și induce activitatea mitocondrială apoptogenică și, în final, activează caspazele efectoare (Barnhart și colab., 2003). În tumori, mecanismul ocolirii apoptozei implică hipermetilarea regiunii genice care conține caspaza-8 și implicit blocarea expresiei genei pentru această caspază. În celulele tumorale, metilarea genei pentru caspaza-8 este înalt specifică; genele înrudite cum sunt cele care codifică pentru caspaza-10 și respectiv pentru c-Flip (ambele făcând parte din același cluster genic) nu sunt hipermetilate (Fulda și colab., 2001). Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
elucidată (Liston, 2003). 30.3.3. ROLUL IAP ÎN CANCEROGENEZĂ Principalii factori de risc pentru apariția proliferărilor maligne sunt factorii de mediu, vârsta și predispoziția genetică. Acești factori de risc conferă un background favorabil pentru transformarea celulelor normale în celule tumorale prin intermediul alterării unor mecanisme de reglare la nivel celular, dintre care alterarea apoptozei poate juca un rol important. Alterarea expresiei sau a funcției proteinelor anti-apoptotice amplifică probabilitatea unui prognostic nefavorabil al bolii. Deși funcția anti-apoptotică a proteinelor IAP și relația
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
3 fiind exprimate la un nivel mai ridicat în nodulii metastazici decât în carcinoamele primare (Ryan și colab., 2005). Principalele caracteristici ale proteinei Survivin sunt reprezentate de rolul dual în apoptoză și diviziunea celulară și de expresia diferențiată în celulele tumorale, în comparație cu țesutul normal. Astfel, s-a observat că gena pentru Survivin este puternic exprimată în perioada embrionară și fetală, dar este nedetectabilă în cele mai multe dintre țesuturile normale adulte, cu excepția timusului, celulelor stem CD34+ derivate din măduva spinării și a epiteliului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în progresia tumorigenezei (Reed, 1999). Cu toate acestea, în tumorile de tipul limfoamelor non-Hodgkin, deși s-a detectat expresia unor gene anti-apoptotice (exemplu, Bcl-2), nu s-a detectat și expresia genei survivin (Tsujimoto și colab., 1985). În unele linii celulare tumorale, reducerea expresiei survivin determină apoptoza și dobândirea rezistenței la medicamente antitumorale, ceea ce sugerează că expresia acestei gene este importantă pentru supraviețuirea celulară și a chemorezistenței în carcinoame (Ambrosini și colab., 1998). Creșterea nivelului de expresie a survivin este înregistrată în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
întâlnită în neuroblastom (Plantaz și colab., 1997). În cancerul de ovar, supraexpresia survivin este determinată de reducerea sau absența metilării care determină menținerea genei în stare activă din punct de vedere transcripțional (Hattori și colab., 2001). Supresia survivin în celulele tumorale induce un fenotip secundar de progresie mitotică aberantă, caracterizat prin centrozomi supranumerari, formarea unui fus de diviziune anormal, blocarea citokinezei și generarea de celule multinucleate (Kallio și colab., 2001). Fenotipul șoarecilor survivin knockout susține rolul important al acestei gene în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
inhibare a caspazelor efectorii (Maier și colab., 2002). Spre deosebire de aceste deleții, pierderea extinsă a secvenței care cuprinde exonii 10 și 11 determină pierderea unei părți din BIR3 și a regiunii carboxi-terminale. Această deleție a fost identificată în unele linii celulare tumorale și se asociază cu reducerea activității anti-apoptotice (Notarbartolo și colab., 2002). Capitolul 31 IMPRINTING GENETIC ÎN TUMORIGENEZĂ Dezvoltarea și progresia cancerului pot fi influențate de o varietate de alterări genetice determinate fie de mutații ereditare sau somatice, fie de modificări
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de asocieri sunt reprezentate de neuroblastoame (pierderea cromozomului matern 1p36 și a cromozomului 2 patern), leucemia acută mieloblastică (pierderea cromozomului 7 patern), rabdomisarcoamele (pierderea regiunii cromozomale 11p15.5 materne) etc. Conform ipotezei celor două lovituri ale lui Knudson, genele supresoare tumorale sunt silențiate de obicei prin inactivarea secvențială a ambelor alele (fig. 31.6). În cazul expresiei alelei materne pentru genele supresoare tumorale, prima lovitură este reprezentată de amprentarea sau inactivarea alelei paterne, iar pierderea preferențială maternă a heterozigozității materne are
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
rabdomisarcoamele (pierderea regiunii cromozomale 11p15.5 materne) etc. Conform ipotezei celor două lovituri ale lui Knudson, genele supresoare tumorale sunt silențiate de obicei prin inactivarea secvențială a ambelor alele (fig. 31.6). În cazul expresiei alelei materne pentru genele supresoare tumorale, prima lovitură este reprezentată de amprentarea sau inactivarea alelei paterne, iar pierderea preferențială maternă a heterozigozității materne are efectul celei de-a doua lovituri. Cap. 31. Imprinting genetic in tumorigeneză Pierderea imprinting-ului are valoarea unui mecanism alternativ de activare a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Cap. 31. Imprinting genetic in tumorigeneză Pierderea imprinting-ului are valoarea unui mecanism alternativ de activare a expresiei unei gene date (Feinberg, 1993). Mecanismele prin care genele amprentate sunt implicate în tumorigeneză sunt diferite (fig. 31.7). În cazul genelor supresoare tumorale, datorită imprintingului genetic este exprimată doar o alelă. Pierderea heterozigozității (LOH) alelei exprimate sau inactivarea prin mutație a acestei alele determină pierderea funcției genei (fig. 31.7A). De asemenea, în cazul protooncogenelor doar una dintre alele este exprimată datorită imprintingului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
acestuia și permite enhancerului activarea IGF2. Expresia bialelică în cancer determină supraexpresia IGF2. Perturbarea metilării ADN a fost asociată cu procese de dezvoltare anormale, inclusiv cancer, printr-o serie de mecanisme descrise în tabelul 31.3. Hipometilarea de la nivelul țesutului tumoral a fost prima alterare raportată în cancerele umane (Feinberg și Vogelstein, 1983). Un studiu recent a utilizat tehnica de imunocaptare urmată de analiza „DNA microarrays” pentru identificarea profilului de metilare al cromozomilor umani. La nivelul genomului celulelor primare și transformate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și colab., 2004). Pentru mecanismele hipometilării sunt notabile două exemple: activarea PAX2 și a genei miARN let-7a-3 implicate în cancerele de endometru (Wu și colab., 2005) și de colon (Brueckner și colab., 2007). Studiile ulterioare au identificat hipermetilarea genelor supresoare tumorale (Herman și colab., 1995) și mai recent s-a raportat inactivarea genelor miARN prin metilarea ADN (Lujambio și colab., 2007). Hipermetilarea insulelor CpG din promotorii genelor supresoare tumorale este un eveniment important în inițierea tumorală care determină inactivarea acestor gene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]