3,516 matches
-
o jumătate de secol în mintea multora dintre specialiști dar, neexistând argumente, ele au fost taxate drept simple ipoteze. Abia în 1975, Frank Macferlane Burnet și Lewis Thomas, autorii teoriei selecției clonale, au „repus pe tapet“ ideea după care sistemul imunitar ar avea posibilitatea a) să recunoască și b) să distrugă celulele transformate nascente. Ei au eleborat teoria imunosupravegherii în cancer,1 pe care ulterior au îmbogățit-o cu unele aserțiuni și argumente noi. Într-un articol din 1957, Burnet se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
După ce trecea în revistă aspectele, azi clasice, ale intervenției limfocitelor în distrugerea unor heteroantigene, el aducea o notă de optimism, susținând că celulele transformate, deși sunt self, și deci greu sau chiar imposibil să fie recunoscute ca „inamici“ de către sistemul imunitar celular sau umoral, posedă totuși structuri „asociate tumorii“, care ar putea să le facă detectabile și în consecință victime ale imunovigilenței organismului. În ciuda prestigiului autorului (premiul Nobel în 1960), au continuat să existe destui sceptici care au considerat că argumentele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
asemenea asociate cu infecțiile cu HPV). Rate crescute de malignizări induse viral sunt observate la pacienții care sunt congenital imunodeficienți ori au dobândit o imunodepresie datorită infecției HIV, și au AIDS subsecvent. Aceste observații arată în mod clar că sistemul imunitar reprezintă un bastion defensiv contra 20 % și chiar mai mult dintre tumorile umane ce apar în toată lumea și a căror dezvoltare este corelabilă direct sau indirect la virusurile menționate. Eficacitatea extraordinară a sistemului imun normal în apărarea contra malignităților induse
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
numărul acestora este în creștere. Este de luat în considerare și incidența crescută a neoplaziilor la persoanele trecute de 60 de ani, pe fondul unei bine cunoscute scăderi a eficienței mecanismelor de apărare imună. Un alt argument al intervenției sistemului imunitar în apărarea organismului îl reprezintă marile concentrări de limfocite citotoxice la nivelul zonelor unde se dezvoltă neoplaziile. Infiltrația limfocitară a fost pusă în evidență prin metode histochimice în numeroase tipuri de tumori (fig. 7-1). Fig. 7-1. A. Aspectul unei secțiuni
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
special cele oncogene, sunt capabile să persiste și să prolifereze pentru perioade îndelungate de timp în organism. Acest mod de evoluție contrastează cu „soarta obișnuită“ a virusurilor infectante care sunt rapid eliminate de către sistemul imun. 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală b) Sistemul imun normal este responsabil pentru recunoașterea și eliminarea celulelor transformate de virus. La indivizi imunocompromiși, astfel de celule pot fi totuși capabile să supraviețuiască indefinit. Fiecare, sau ambele mecanisme pot explica marea creștere a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
proliferative EBV-infectate cresc adesea dramatic, conducând la limfoame virus-induse. În consecință, în cazurile de SIDA, eliminarea celulelor virus-infectate, mai degrabă decât virusul însuși, pare să fie defectivă. Tentativele de imunoterapie nespecifică cu BCG, Corynebacterium parvum, limfokine, mediatori fiziologici ai sistemului imunitar (IL2, IL4, IFN ș.a.), care au reușit să întârzie dincolo de limitele cunoscute statistic apariția metastazelor, sau chiar le-au făcut să regreseze pentru un timp, constituie de asemenea un argument pentru ideea existenței unei vigilențe imune în oncogeneză. De remarcat
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
tumorile cu antigenitate „tare“ sunt figurate cu roșu, iar cele slab imunogene în albastru. În grupa WT apar, într-adevăr, câteva tumori, dar ele se dovedesc a fi slab imunogene: ca dovadă, în ciuda existenței la șoarecii WT a unui sistem imunitar intact, celulele neoplazice slab imunogene se dezvoltă „pe tăcute“, nu reușesc să trezească vigilența apărătorilor organismului. În partea dreaptă a registrului doi, rezultatele nu oferă surprize: la toți șoarecii imunocompromiși prin anihilarea 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
unui sistem imunitar intact, celulele neoplazice slab imunogene se dezvoltă „pe tăcute“, nu reușesc să trezească vigilența apărătorilor organismului. În partea dreaptă a registrului doi, rezultatele nu oferă surprize: la toți șoarecii imunocompromiși prin anihilarea 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 327÷362 PCRIAM 10.02.2015 11:11 Page 331 genelor RAG2 (-/-) apar tumori, indiferent dacă acestea sunt slab sau puternic antigenice. Evident că dacă sistemul imunitar al acestor șoareci ar fi intact, tumorile cu antigenitate marcată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
toți șoarecii imunocompromiși prin anihilarea 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 327÷362 PCRIAM 10.02.2015 11:11 Page 331 genelor RAG2 (-/-) apar tumori, indiferent dacă acestea sunt slab sau puternic antigenice. Evident că dacă sistemul imunitar al acestor șoareci ar fi intact, tumorile cu antigenitate marcată ar fi fost recunoscute de apărătorii celulari ai organismului (macrofage, celule dendritice, limfocite) și în final nimicite. În sfârșit, în registrul trei aflăm rezultatele transplantării tumorilor cu antigenitate slabă și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
păcate, nu se întâmplă așa decât în cazuri mai rare. Antigenitatea, cel mai adesea mai slabă, nu reușește să inducă un răspuns imun eficient, distructiv. La aceasta se adaugă diferitele substanțe secretate de celulele tumorale, capabile să inducă o depresie imunitară, de-ar fi să cităm doar citokinele imunosupresoare. Sunt de luat în considerație și diferitele tactici folosite de celulele neoplazice pentru a înșela vigilența apărătorilor organismului, tactici pe care le vom detalia în subcapitolul: 9.5. Strategii de evaziune de la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
HLA), ceea ce are drept consecință imposibilitatea recunoașterii de către limfocitele T); e) expresia unui antigen celular normal (self), chiar atunci când starea de normalitate a dispărut (idiotipul unei clone de limfocite B la celulele de mielom multiplu). 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 7.3. Imunoeditarea, ca fenomen al oncogenezei virale Termenul de immunoediting definește un proces prin care sistemul imun al organismelor le protejează pe acestea de dezvoltarea unei neoplazii maligne. În același timp, are loc și un
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulele transformate neoplazic. Considerăm important să subliniem că imunoeditarea este o acțiune complexă, care se desfășoară într-un timp mai îndelungat și care are ca rezultat modificarea (schimbarea) fenotipului imunogenic al tumorilor. Imunoeditarea este, așadar, urmarea unei co-evoluții între sistemul imunitar al organismului, socotit ca presor selectiv și diferitele populații celulare infectate cu virusuri sau transformate neoplazic, indiferent de factorii care au indus această transformare. De-a lungul acestei co-evoluții, fiecare dintre beligeranți se restruc tu rează material, energetic și, în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a persistenței și re-emergenței virusurilor gripale de-a lungul anilor. Modificările din genomul viral, chiar de mică amploare, precum mutațiile punctiforme, pot face inoperabile vaccinurile preparate cu subtipuri virale determinate la începutul epidemiei. Co-evoluția virus oncogen-celulă gazdă și virus oncogen-sistem imunitar este, așadar, un fenomen frecvent întâlnit în patogeneza neoplaziilor. Iar atunci când se spune că alături de eliminarea ca atare a tumorilor are loc și un proces mai îndelungat de „sculptare“ fenotipică a celulelor canceroase, trebuie să se înțeleagă că factorii celulari
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ai organismului și în acest caz pier; b) capabile să se modifice structural și funcțional, adecvându-se la mediu, cu alte cuvinte devin capabile ca de-a lungul timpului să selecționeze elemente cap de clonă care elaborează strategii ingenioase de evaziune imunitară. În acest caz, tumorile generate persistă și se răspândesc în întreaga economie a organismului. Acest ultim mod de a evolua al celulelor neoplazice duce în final la „o editare“ a unor noi tipuri de celule rezistente față de armele aruncate în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
împiedică adsorbția lor pe suprafața celulelor susceptibile - fig. 7-3). Fig. 7-3. Imaginea schematică a formării unor manșoane de anticorpi în jurul particulelor virale, fapt ce împiedică adsorbția acestora pe suprafața celulelor susceptibile (după R.A. Weinberg, 2007). 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală Celulele transformate/cancerigene care posedă pe suprafața lor antigene (Ag) sunt abordate de anticorpi (Ac) care recunosc specific respectivele antigene. De unirea Ac-Ag profită celulele specializate în uciderea prin citotoxicitate a celulelor canceroase, respectiv limfocitele NK
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulelor NK este aceea de a recunoaște și ucide diferite celule devenite inutile sau invadante, inclusiv celulele canceroase care nu prezintă nivele normale de molecule MHC clasa I pe suprafața lor (fig. 7-7 și 7-8). 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală Marea majoritate a celulelor canceroase „împușcate“ de nK cu „gloanțe“ granulare de proteaze (perforine și granzime) nu vor supraviețui. ele vor fi distruse prin apoptoză. (după R.A. Weinberg, A biology of cancer, garland Sci., USA, 2007
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
lumii științifice teoria fagocitară (1883-1886), Robert Koch și alți oameni de știință germani ai epocii nu au înțeles cât de necesară e debarasarea organismului de detritusurile celulare și au numit în derâdere macrofagele „gunoierii lui Mecinikov“. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală citokine mitogene, metaloproteinaze protumorigene, anumite citokine imunosupresoare inclusiv blocante ale mecanismelor apoptotice etc. (fig. 7-11). Celulele fagocitare care au înglobat antigenul îl digeră, fărâmițându-l în fragmente polipeptidice mici (lanțuri de cca. 18-20 de aminoacizi). Aceste
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
considerate a fi imature. Și pe drept cuvânt, deoarece ele nu sunt încă „instructate“ de către antigen. Școlarizarea și implicit maturarea lor imunologică începe exact din clipa în care primesc mesajul antigenic. În acel moment limfocitele 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală T imature se diferențiază în limfocite T helper și limfocite T citotoxice. De altfel, același mesaj antigenic prelucrat de celulele prezentatoare de antigen este utilizat și de limfocitele B, diferențiate ulterior în plasmocite producătoare de anticorpi
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
evaziune prin deturnarea răspunsului imun activ al organismului. Premize favorabile fenomenului de imunoevaziune a celulelor neoplazice Ne vom referi aici la multitudinea de factori ambientali care influențează, pe de o parte, exacerbarea agenților cancerigeni, pe de alta, stările de hiporeactivitate imunitară. Ne vom limita să comentăm doar acea cauzalitate direct dependentă de celulele cancerizate și elemente ale sistemului imun, câutând unele explicații asupra expansiunii unor neoplazii ce reușesc să înșele apărarea imună. În mare, aceste premize favorabile progresiei tumorale sunt: a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
neoplazice (rata mitotică înaltă) se însoțește implicit de o marcată instabilitate genetică. Respectiva instabilitate, comună tuturor celulelor cancerizate indiferent de etiologie, este adesea urmată de pierderea genelor pentru antigenele tumorale (și așa slab exprimate, deci greu de recunoscut de către sistemul imunitar al organismului). Asemenea celule se vor prezerva de atacul efectorilor imuni și, de-a lungul mai multor generații, vor reuși să devină predominante în masa tumorii, fenomen ce va anihila eficiența factorilor imunoprotectori. Se discută din ce în ce mai stăruitor despre fenomenul co-evoluției
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de atacul efectorilor imuni și, de-a lungul mai multor generații, vor reuși să devină predominante în masa tumorii, fenomen ce va anihila eficiența factorilor imunoprotectori. Se discută din ce în ce mai stăruitor despre fenomenul co-evoluției, atât între celulele transformate și elementele sistemului imunitar, cât și în cazul relației dintre virusurile tumorigene și sistemul imunitar. Se știe că anumite virusuri folosesc imunomodulatori virali, cu care denaturează răspunsul imun al organismului gazdă. Virusul SV40 este unul dintre exemplele ilustrative. 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
vor reuși să devină predominante în masa tumorii, fenomen ce va anihila eficiența factorilor imunoprotectori. Se discută din ce în ce mai stăruitor despre fenomenul co-evoluției, atât între celulele transformate și elementele sistemului imunitar, cât și în cazul relației dintre virusurile tumorigene și sistemul imunitar. Se știe că anumite virusuri folosesc imunomodulatori virali, cu care denaturează răspunsul imun al organismului gazdă. Virusul SV40 este unul dintre exemplele ilustrative. 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 7.5.2. Strategii de evaziune prin
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
imunitar, cât și în cazul relației dintre virusurile tumorigene și sistemul imunitar. Se știe că anumite virusuri folosesc imunomodulatori virali, cu care denaturează răspunsul imun al organismului gazdă. Virusul SV40 este unul dintre exemplele ilustrative. 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 7.5.2. Strategii de evaziune prin mascarea recunoașterii antigenelor tumorale 7.5.2.1. Modularea antigenică Acest termen definește o acțiune asemănătoare cu aceea a traficanților surprinși de poliție care se debarasează de marfa compromițătoare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
suprafața celulelor endoteliului venular este E-cadherina. Receptorii exprimați pe suprafața limfocitelor (Lymphocyte homing receptors) sunt, în afară de selectine, o serie de molecule de adeziune ce poartă numele de Adresine. Cele mai cunoscute sunt CD34 și GLYCAM-1. 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală Familia chimică Integrine (α și β) cuprinde și ea molecula de adeziune. Cum o arată și numele, rolul integrinelor este acela de a realiza acea proprietate a sistemelor înzestrate cu viață, pe care L. von Bertalanffy
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cu o manta tumora, ascunzând-o limfocitelor efectoare th și tc care, „păcălite“, trec prin zonă fără să recunoască și deci să distrugă celulele transformate. 7.5.3. evaziunea ca urmare a unor contraatacuri efectuate de celule tumorale asupra sistemului imunitar al organismului Suntem încă departe de a depista multiplele strategii utilizate de celulele neoplazice în „efortul“ lor de a anihila, uneori cu violență, acțiunea apărătorilor organismului. În cele ce urmează, ne vom rezuma să expunem doar câteva din aceste „manevre
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]