9,718 matches
-
integrează în genomul celulei-gazdă, replicându-se odată cu acesta sau rămâne în stare fizic independentă, ca ADN circular, replicându-se fizic autonom, dar dependent de aparatul enzimatic și de componentele moleculare ale celulei-gazdă. Infecțiile virale nepermisive condiționează cel mai adesea transformarea malignă a celulei-gazdă. Aceasta este O TRANSFORMARE NEOPLAZICĂ MEDIATĂ VIRAL. Oncogenele virale codifică sinteza unor proteine ce induc proliferarea anarhică a celulei-gazdă în serviciul multiplicării virusului. Oncogenele deoxiribovirusurilor sunt gene virale cu rol în desfășurarea ciclului de multiplicare virală, fără a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
multiplicării virusului. Oncogenele deoxiribovirusurilor sunt gene virale cu rol în desfășurarea ciclului de multiplicare virală, fără a avea un echivalent în genomul celular. ONCORNAVIRINELE din familia RETROVIRIDAE sunt agenți carcinogeni direcți, deoarece conțin oncogene virale, adică gene inductoare ale transformării maligne. Organizarea virionului unui retrovirus este foarte complexă, cu o anvelopă virală care cuprinde proeminențe de glicoproteine virale ce se potrivesc complementar cu lăcașurile receptorilor de suprafață celulară codificați de celula gazdă și localizați în membrana acesteia. În interiorul capsidei virale se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ADN dublu-catenar, purtător al programului genetic al retrovirusului. Acest ADN dublu-catenar se integrează ca provirus în genomul celulei gazdă, într-un situs specific al unui anumit cromozom și condiționează conversia celulei gazdă de la o stare normală, la starea de transformare malignă. Provirusul este transcris de către mașinăria de transcriere a celulei gazdă în două tipuri de molecule ARN: unele lungi, cu rol de molecule genomice pentru virionii progeni și altele scurte, cu rol de ARN-uri mesagere pentru sinteza diferitelor proteine virale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în două tipuri de molecule ARN: unele lungi, cu rol de molecule genomice pentru virionii progeni și altele scurte, cu rol de ARN-uri mesagere pentru sinteza diferitelor proteine virale structurale. Celula este în același timp nemuritoare, prin transformarea sa malignă și proliferare continuă, dar și o fabrică producătoare de virus progen. Printre retrovirusurile implicate în mod cert în carcinogeneză se numără VSR, la păsări, virusul tumorii mamare, la șoarece, virusul leucozei aviare și virusul leucozei bovinelor. Retrovirusurile au un genom
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aproximativ 3,2 Kb. Retrovirusurile sunt singurele printre virusurile infecțioase pentru animale care au capacitatea de a încorpora gene celulare (protooncogene) în genomul lor și de a altera structura și expresia lor fenotipică, astfel încât ele transformă celula normală într-una malignă. Retrovirusurile transductoare poartă în genomul lor oncogene virale (v-onc), foarte asemănătoare, până la identitate, cu genele corespunzătoare celulare (c-onc). Asemănarea celor două categorii de gene a fost evidențiată prin analiza secvenței de nucleotide și prin tehnicile de hibridare moleculară in situ
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
v-src enunțată de Doolittle și colaboratorii (1995) este sprijinită pe faptul că mutantele virale rezultate prin deleția genei src, se multiplică normal, dar nu induc tumori. Rezultatele se pot extrapola la toate oncogenele transduse de retrovirusuri. Figura 17.5. Transformarea malignă indusă de oncogena v-src a virusului sarcomului Rous (după M. Bishop, 1982). Oncogenele retrovirale nu conțin introni, în timp ce oncogenele celulare au totdeauna structură mozaicată, discontinuă, în care exonii alternează cu intronii. La eucariote există gene care și-au pierdut intronii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cauză, virusurile transductoare sunt mutante defective de replicare, atunci când oncogena celulară a înlocuit total sau parțial o secvență esențială pentru replicarea genomului viral. Retrovirusurile defective codifică majoritatea etapelor ciclului de replicare: revers-transcrierea, integrarea, sinteza ARN și traducerea. Ele produc transformarea malignă a celulelor pe care le infectează, dar nu se realizează asamblarea de virusuri progene, deoarece nu se sintetizează proteine structurale pentru acest proces. Virionii progeni se asamblează numai dacă ocazional aceiași celulă este infectată cu un retrovirus cu genom viral
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
progeni. Oncogenele de origine celulară sunt transduse sub forma unui segment ARN rezultat din splicing-ul precursorului integral al transcriptului provirusului. Un virus transduce o singură genă, rareori două. Genele onc transduse de retrovirusuri sunt cei mai eficienți agenți ai transformării maligne. Oncogenele de origine celulară s-au găsit numai la subfamilia Oncovirinae, dar lipsesc la Lentivirinae și Spumavirinae, deși etapele replicării sunt aceleași la toate aceste trei unități taxonomice virale. Mecanismele posibile ale transformării maligne sub acțiunea retrovirusurilor transductoare, sunt multiple
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cei mai eficienți agenți ai transformării maligne. Oncogenele de origine celulară s-au găsit numai la subfamilia Oncovirinae, dar lipsesc la Lentivirinae și Spumavirinae, deși etapele replicării sunt aceleași la toate aceste trei unități taxonomice virale. Mecanismele posibile ale transformării maligne sub acțiunea retrovirusurilor transductoare, sunt multiple, pentru explicarea lor elaborându-se mai multe ipoteze: 1. În acord cu teoria supradozajului, transformarea malignă este rezultatul sintezei în exces a oncoproteinelor codificate de genele transduse. Eficiența transformantă a retrovirusurilor transductoare derivă din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și Spumavirinae, deși etapele replicării sunt aceleași la toate aceste trei unități taxonomice virale. Mecanismele posibile ale transformării maligne sub acțiunea retrovirusurilor transductoare, sunt multiple, pentru explicarea lor elaborându-se mai multe ipoteze: 1. În acord cu teoria supradozajului, transformarea malignă este rezultatul sintezei în exces a oncoproteinelor codificate de genele transduse. Eficiența transformantă a retrovirusurilor transductoare derivă din faptul că genele v-onc, căzând sub controlul promotorului viral, sunt transcrise cu o rată superioară, comparativ cu protooncogenele c-onc. Dacă oncogena celulară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
v-onc, căzând sub controlul promotorului viral, sunt transcrise cu o rată superioară, comparativ cu protooncogenele c-onc. Dacă oncogena celulară codifică un factor stimulator al sintezei ADN, creșterea ratei sintezei ADN și implicit a diviziunii celulare este prima treaptă spre transformarea malignă. 2. Sinteza oncoproteinelor modificate. În celulele normale ale mușchiului pectoral de găină, gena c-src codifică o tirozin-kinază, o fosfoproteină de 60 kD, care se inseră în membrana citoplasmatică și nu are, în mod obișnuit, proprietăți transformante. Ea fosforilează resturile de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sau inversii de nucleotide care schimbă cadrul de citire (frameshift mutations). Schimbarea cadrului de citire modifică secvența de aminoacizi a produsului protooncogenei, devenită oncogenă virală și, în consecință, are loc modificarea funcției produsului genic, conducând celula normală pe calea transformării maligne. Modificările cantitative sunt exprimate în condițiile inserției provirusului în genomul unei celule normale. Oncogena virală odată integrată în genomul celulei gazdă face ca acesta să fie transcris foarte activ, sub controlul promotorului viral foarte puternic. O astfel de modificare cantitativă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
inserției provirusului în genomul unei celule normale. Oncogena virală odată integrată în genomul celulei gazdă face ca acesta să fie transcris foarte activ, sub controlul promotorului viral foarte puternic. O astfel de modificare cantitativă convertește celula normală într-o celulă malignă. Oncogena retrovirusului VSR a fost descoperită în anul 1970, de H. Temin și S. Mizutani și reprezintă un exemplu de oncogenă virală caracterizată printr-o capacitate mare de a induce transformare malignă rapidă. Nici astăzi nu este pe deplin clarificată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
modificare cantitativă convertește celula normală într-o celulă malignă. Oncogena retrovirusului VSR a fost descoperită în anul 1970, de H. Temin și S. Mizutani și reprezintă un exemplu de oncogenă virală caracterizată printr-o capacitate mare de a induce transformare malignă rapidă. Nici astăzi nu este pe deplin clarificată implicarea virusurilor în geneza tumorilor la om. După toate probabilitățile, există la om virusuri similare celor care provoacă sarcoame și leucemii la păsări și la diferite specii de mamifere. Există unele date
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și convertirea acestora în oncogene celulare active. Astfel, în limfomul Burkitt - neoplazia copiilor din regiunile bântuite de malarie ale Africii centrale și la papuașii din Noua Guinee - este implicat virusul Epstein-Barr, ca posibil agent etiopatogen, dar evenimentul central al transformării maligne îl reprezintă activarea protooncogenei myc prin restructurări cromozomale, de tipul translocațiilor. Capitolul 18 CICLUL CELULAR ȘI CONTROLUL CREȘTERII ȘI PROLIFERĂRII CELULARE NORMALE ȘI TUMORALE În anul 1983, Doolittle și colaboratorii au identificat produsul oncogenei sis. El a fost denumit factor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
identificat produsul oncogenei sis. El a fost denumit factor de creștere de origine plachetară și a fost simbolizat PDGF. Această descoperire a permis să se facă pentru prima dată legătura dintre oncogene și proteine celulare cu activități fiziologice cunoscute. Transformarea malignă este intim legată de dereglarea mecanismelor care modulează diviziunea celulară. Ciclul celular al celulei eucariote are două componente: interfaza sau compartimentul replicativ și mitoza sau compartimentul distributiv (fig. 18.1): a) Interfaza sau compartimentul sintetic (replicativ) realizează dublarea cantitativă a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
stadiul de Metafază, ciclina mitotică este degradată, ceea ce determină inactivarea MPF și permite celulei să-și desăvârșească mitoza. Evenimentele reglatoare care controlează ciclul celular sunt complexe. Unele gene care controlează desfășurarea normală a ciclului celular suferă adesea mutații, condiționând transformarea malignă a celulei. În punctul de control din G1 acționează produsul protooncogenei p53, precum și al altor asemenea factori ereditari care reglează proliferarea celulară. Desfășurarea diferitelor stadii ale ciclului celular este asigurată prin intervenția interferentă a unor cicline (cyc) și kinaze dependente
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este o proteină sintetizată în cazul infecțiilor omului cu virusul Papilloma (HPV) care infectează în mod specific celulele colului uterin. Această proteină cu specificitate virală HPV se leagă la proteina P53, condiționând desfășurarea unor diviziuni celulare anarhice și inducând transformarea malignă a celulei. Există tulpini virale HPV care produc diferite proteine (de exemplu E6 și E7) ce se pot lega la P53, conducând la apariția diferitelor tipuri de tumori ale omului. În stadiul G2, celula se pregătește în vederea parcurgerii etapei distributive
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
malignizante. Blocarea funcționării punctului de control din G1 și a apoptozei indusă de iradiere în celulele deficiente în sinteza P53 permite creșterea frecvenței mutației asociată cu o instabilitate generală a genomului celular. Instabilitatea genomică este o caracteristică pregnantă a celulelor maligne și implică mutația deopotrivă a protooncogenelor și a genelor supresoare ale creșterii tumorale. Această instabilitate genomică este consecința unor alterări ale ADN ce apar în cursul progresiei tumorale ca și în dezvoltarea continuă a rezistenței la agenți chimioterapici. Astăzi, este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu modificarea expresiei genelor. La fiecare dintre treptele căii de semnalizare intervin produșii protooncogenelor, acționând în toate compartimentele celulare. Mutațiile acestor gene duc la activarea lor anormală, favorizând creșterea celulei în absența stimulilor externi, ceea ce reprezintă, de fapt, esența transformării maligne a celulei. Factorii de creștere (polipeptide, oligopeptide și hormoni steroizi) sunt codificați de protooncogene și se leagă de receptorii specifici sau uneori împrumută alți receptori pentru a stimula sau inhiba creșterea și diviziunea celulară. Ei acționează prin intermediul mai multor căi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fost identificată o familie mare de gene care reglează prin produșii lor proteinici creșterea și diviziunea normală a celulelor eucariote. Alterarea structurală și funcțională a acestor gene le transformă în oncogene celulare și acestea deturnează celula normală pe calea transformării maligne. Spre a identifica genele care controlează creșterea și diviziunea celulară în celulele normale, Bishop și Varmus au studiat retrovirusurile oncogene. În anul 1976, ei au publicat rezultatele cercetărilor în această direcție, ajungând la concluzia revoluționară că oncogena din genomul retroviral
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
reglate diferitele evenimente din cadrul sistemelor de semnalizare celulară care direcționează creșterea și diviziunea celulară. Mutația în una sau în mai multe asemenea gene poate să le convertească în oncogene celulare prin a căror activitate celula este direcționată pe calea transformării maligne. Structurile multicelulare simetrice și asimetrice se dezvoltă din ovulul fecundat printr-un proces complex de citodiferențiere din cadrul ontogenezei. În organismul pe deplin format sunt prevalente condițiile de echilibru. Lezarea oricărui organ declanșează intrarea în acțiune a unor procese de reparare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
însuși virusul oncogen sunt responsabile de expresia anormală a oncogenei. Dar, în multe cazuri, s-a constatat să modificări ale oncogenei transferate sunt determinatoare ale expresiei sale amplificate. Unele retrovirusuri sunt lipsite de oncogene, dar ele pot totuși induce transformarea malignă. Explicația paradoxului a fost găsită prin aceea că virusul și-a inserționat materialul său genetic sub formă de ADN proviral în imediata vecinătate a unei protooncogene normale, aflată în ADN-ul celulei gazdă, ceea ce a determinat o amplificare a transcripției
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
codificatoare pentru o proteinkinază asociată cu CD4. Numărul mare de protein-tirozinkinaze este o dovadă că fosforilarea tirozinei reprezintă un eveniment crucial pentru controlul creșterii și diviziunii celulare. Fosfotirozina este foarte rară în celulele normale, dar devine foarte abundentă în celule maligne. Oncogenele codificatoare de protein-tirozinkinază sunt componente constante ale genomului retrovirusurilor aviare. În absența efectului stimulator al factorului de creștere, celulele încetează proliferarea în faza G1 a ciclului celular și intră într-o stare de repaus (quiescent), numită G0. Expunerea celulelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Activitatea GTP-azică intrinsecă a proteinei RAS este abolită prin mutațiile în exonii 12, 13, 59 sau 61 ai protooncogenei ras, însoțite și de anularea răspunsului la reglatori negativi, proteina fiind menținută în stare activă prelungită, aspect caracteristic condiției de transformare malignă. Deosebit de complex apare rolul proteinei RAF 1, produs al protooncogenei c-raf. Această proteină are o greutate moleculară de 74 kDa, din care cauză se mai numește P74 RAF. Ea este o proteinkinază cu activitate de fosforilare a resturilor serină
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]