4,935 matches
-
În 1912, Paulescu menționa că apariția diabetului zaharat este semnalată numai atunci când 90% din țesutul pancreatic este distrus. Într-adevăr, datele recente arată ca în momentul apariției diabetului de tip 1 (primar insulinodependent), cea mai mare parte a celulelor ? pancreatice, secretoare de insulină, sunt distruse. Caracteristic pentru această formă de boală este distrucția aproape completă a celulelor ??pancreatice, cu menținerea celulelor ? (secretoare de glucagon) și ? (secretoare de somatostatin), deci o distrugere selectivă a unui singur tip de celulă
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
iar în final vom prezenta câteva din formele rare de T1DM „non-autoimun”. T1DM (Type 1 Diabetes Mellitus) este o afecțiune cronică frecventă cu etiopatogenie autoimună. El apare în urma distrugerii printr-un proces autoimun mediat de limfocite T a celulelor ? pancreatice secretante de insulină. Distrugerea este progresivă, afectând în final practic întreaga populație ? pancreatică și ducând la apariția unui deficit absolut de insulină. Procesul autoimun apare la subiecți cu predispoziție genetică și este inițiat de triggeri din mediul înconjurător. Riscul
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
1 Diabetes Mellitus) este o afecțiune cronică frecventă cu etiopatogenie autoimună. El apare în urma distrugerii printr-un proces autoimun mediat de limfocite T a celulelor ? pancreatice secretante de insulină. Distrugerea este progresivă, afectând în final practic întreaga populație ? pancreatică și ducând la apariția unui deficit absolut de insulină. Procesul autoimun apare la subiecți cu predispoziție genetică și este inițiat de triggeri din mediul înconjurător. Riscul de apariție a T1DM pe parcursul întregii vieți este de 0.4% în populația generală
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
nu sunt exact cunoscute. Cea mai atrăgătoare teorie este cea privind existența unei omologii structurale între antigenele virale (sau proteinele din lapte) cu antigene ? celulare astfel încât atacul imun îndreptat inițial împotriva antigenelor exogene va afecta apoi și proteinele self pancreatice. Această ipoteză a primit numele de Teoria „mimetismului molecular”. Altă ipoteză este că factorii de mediu diabetogeni pot modifica structura proteinelor din compoziția celulei ? pancreatice, astfel încât acestea devin antigenice. În consecință, împotriva lor se va declanșa un proces de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
astfel încât atacul imun îndreptat inițial împotriva antigenelor exogene va afecta apoi și proteinele self pancreatice. Această ipoteză a primit numele de Teoria „mimetismului molecular”. Altă ipoteză este că factorii de mediu diabetogeni pot modifica structura proteinelor din compoziția celulei ? pancreatice, astfel încât acestea devin antigenice. În consecință, împotriva lor se va declanșa un proces de distrugere autoimună care va duce la scăderea progresivă a numărului de celule ? pancreatice secretoare de insulină. Identificarea factorilor de mediu asociați cu T1DM s-a
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
factorii de mediu diabetogeni pot modifica structura proteinelor din compoziția celulei ? pancreatice, astfel încât acestea devin antigenice. În consecință, împotriva lor se va declanșa un proces de distrugere autoimună care va duce la scăderea progresivă a numărului de celule ? pancreatice secretoare de insulină. Identificarea factorilor de mediu asociați cu T1DM s-a dovedit a fi dificilă deoarece cel mai adesea între acțiunea factorului de mediu presupus „declanșator” și momentul diagnosticului (apariția hiperglicemiei) se interpune o perioadă lungă de timp [79
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
din studii la om. Astfel, recent [28] s-a arătat că tulpina E2 a virusului Coxsackie B4 (CVB4 E2 strain) izolată de la oameni poate induce distrugere autoimună a celulelor ? și apariția hiperglicemiei la unele sușe de șoareci. Creșterea expresiei pancreatice a proteinei de 64 kD (echivalentul GAD - Glutamic Acid Decarboxylase) urmată de apariția anticorpilor anti-GAD a fost evidențiată înainte de debutul hiperglicemiei la șoarecii infectați cu CVB4-E2. La om, asocierea virusurilor Coxsackie B cu T1DM este susținută de izolarea CVB din
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
proteinei de 64 kD (echivalentul GAD - Glutamic Acid Decarboxylase) urmată de apariția anticorpilor anti-GAD a fost evidențiată înainte de debutul hiperglicemiei la șoarecii infectați cu CVB4-E2. La om, asocierea virusurilor Coxsackie B cu T1DM este susținută de izolarea CVB din țesutul pancreatic în cazurile letale [13, 88] și de studiile epidemiologice care au indicat o creștere a incidenței T1DM după epidemii provocate de enterovirusuri [24]. De asemenea s-a arătat că anticorpii anti CVB sunt mult mai frecvent întâlniți la pacienții cu
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
punga de legare a antigenului [82] ceea ce este o condiție importantă pentru posibilitatea declanșării unei reactivități încrucișate a limfocitelor T. Aceste date susțin ipoteza mimetismului molecular ca un mecanism implicat în apariția autoimunității anti GAD și implicit anti beta celulare pancreatice. Dintre toate celelalte virusuri enumerate în Tabelul 3, argumente mai puternice privind asocierea cu T1DM avem doar despre virusul rubeolic. În contrast cu afecțiunea relativ benignă determinată de infecția rubeolică la adult, infecția în cursul sarcinii poate duce la apariția Sindromului de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
D își exercită efectul protector față de apariția T1DM rămâne subiect de speculație. 3.3.3 Rolul Nitraților, Nitriților și Nitrozaminelor. Mai mulți compuși N-nitrozo, cum ar fi și streptozotocin-ul și N-nitroso-metil-ureea au un efect toxic bine documentat asupra celulelor beta pancreatice. Un interes special a fost acordat nitrozaminelor deoarece streptozotocinul (STZ), un antibiotic cu spectru larg care este folosit ca o toxină de inducție a DZ la șobolani, este în același timp o nitrozamină. Streptozotocinul poate determina distrugerea celulelor beta fie
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
superoxid-dismutază (Cu-Zn SOD) - enzimă cu rol important de scavanger al radicalilor liberi, implicați și în procesul de insulită - și un efect direct al zincului asupra sistemului imun. 4. Autoantigene țintă și autoanticorpi anti beta celulari Determinarea antigenelor ? celulare pancreatice responsabile de atacul autoimun mediat de limfocitele T și care duce în final la apariția T1DM a constituit unul din subiectele majore de cercetare în domeniul etiopatogeniei T1DM în ultimele decenii. ICA (Islet Cell Antibodies) au fost primii autoanticorpi descriși
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
cazul insulitei benigne, citokinele de tip 2 domină cantitativ și supresează expresia citokinelor de tip 1 [66]. Astfel, la șoarecii NOD protejați față de apariția diabetului prin administrarea de insulină oral, există un număr crescut de limfocite Th2 la nivelul insulelor pancreatice [33]. Pe lângă citokinele de tip 2, și citokina de tip 3 TGF? pare a fi protectoare. Astfel, la șoarecii NOD protejați față de dezvoltarea DZ prin administrarea orală a insulinei, s-a evidențiat un număr crescut de celule producătore de TGF?
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
pare a fi protectoare. Astfel, la șoarecii NOD protejați față de dezvoltarea DZ prin administrarea orală a insulinei, s-a evidențiat un număr crescut de celule producătore de TGF? la nivelul zonelor de insulită [33]. În ceea ce privește expresia citokinelor la nivelul insulelor pancreatice la pacienții cu T1DM, datele sunt foarte limitate. Principalul obstacol este reprezentat de dificultatea obținerii materialului bioptic la om. În plus, la pacienții cu T1DM recent apărut, leziunile de insulită sunt deja în stadiul final, împiedicând evaluarea unor citokine care
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
răspunzătoare de agresiunea asupra celulelor ?. Dintre citokinele proinflamatorii menționăm interleukina 1, factorul ? de necroză tisulară (TNF ?) și interferonul ?. Acestea par a acționa prin generarea radicalilor liberi (radicali de oxigen ori cei ai oxidului nitric); celulele ? pancreatice fiind sărace în echipamentele enzimatice necesare pentru înlăturarea acestor radicali toxici. Există și citokine antiinflamatorii cum ar fi Interleukinele 4 și 10 (produse de subsetul de limfocite Th2) care par a fi scăzute la diabetici. De altfel, în perioada procesului
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
ireversibile a T1DM o reprezintă punerea în evidență a procesului de insulită. Studiile histologice ale pancreasului efectuate la modelele animale - șoarecii NOD și șobolanii BB - dar și la om - copii morți în comă diabetică inaugurală și, mai recent, pucție biopsică pancreatică in vivo la pacienți T1DM [37], indică prezența unui număr redus de celule ? pancreatice, dar lipsite de granulele insulinice. În plus, insulele Langerhans prezintă infiltrate inflamatorii cu limfocite T citotoxice CD8, macrofage, celule NK și limfocite B. Acest aspect
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
pancreasului efectuate la modelele animale - șoarecii NOD și șobolanii BB - dar și la om - copii morți în comă diabetică inaugurală și, mai recent, pucție biopsică pancreatică in vivo la pacienți T1DM [37], indică prezența unui număr redus de celule ? pancreatice, dar lipsite de granulele insulinice. În plus, insulele Langerhans prezintă infiltrate inflamatorii cu limfocite T citotoxice CD8, macrofage, celule NK și limfocite B. Acest aspect a primit numele de insulită distructivă [42]. Prin contrast, uneori, acumularea de limfocite T și
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
numele de insulită benignă [42]. Frecvent procesul de insulită benignă apare la rude de gradul 1 ale pacienților T1DM dar care nu evoluează spre DZ clinic manifest. În cazul instalării DZ clinic manifest, după 10-15 ani de evoluție, aspectul histologic pancreatic al pacienților se modifică în mod substanțial: celulele ? secretoare lipsesc aproape complet, ceea ce corespunde cu secreția endogenă insulinică minimă (apreciată prin determinarea peptidului C, co-secretat echimolar cu insulina). Dimpotrivă, celulele ? (secretoare de glucagon), celulele D (secretoare de somatostatin
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
substanțial: celulele ? secretoare lipsesc aproape complet, ceea ce corespunde cu secreția endogenă insulinică minimă (apreciată prin determinarea peptidului C, co-secretat echimolar cu insulina). Dimpotrivă, celulele ? (secretoare de glucagon), celulele D (secretoare de somatostatin) și celulele C (secretoare de polipeptid pancreatic) sunt prezente. Totuși, arhitectura insulelor este profund modificată, datorită proceselor de fibroză care se extind și la țesutul acinar, dispariției celulelor ? (care reprezintă în mod normal, 70% din toate celulele insulare) și depunerilor de amiloid care uneori sunt impresionante
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
înnăscute. (b) A doua etapă a bolii presupune intervenția factorilor de mediu (virali, toxici sau alimentari) care acționând pe fondul susceptibilității genetice pot declanșa atacul autoimun. (c) A treia etapă patogenică este cea a procesului autoimun îndreptat împotriva celulelor ? pancreatice. Procesul se concretizează serologic prin apariția autoanticorpilor anti beta celulari iar morfopatologic prin instalarea procesului progresiv de insulită. Trebuie menționat că această etapă are o durată variabilă, ce se întinde de regulă pe durata mai multor ani. Ea este mai
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
și IA-2A) poate crește sensibilitatea și specificitatea acestei metode de screening. 8.4 Markeri metabolici. Investigarea capacității insulino-secretorii reprezintă singura modalitate de a evalua funcția „organului țintă” în T1DM ca boală autoimună, și de a aprecia rezerva funcțională beta celulară pancreatică. Trebuiesc măsurate atât secreția de insulină cât și toleranța la glucoză. Aceasta implică practic efectuarea atât a unui IVGTT cât și a unui TTGO pentru a realiza screening-ul T1DM. Investigația cea mai valoroasă pentru aprecierea insulino-secreției este reprezentată de măsurarea
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
creșterea a fost modestă. Majoritatea cazurilor transplantate au fost făcute în SUA (~ 85%). 4. Transplantul de insule Langerhans Pancreasul uman cântărește în medie 90g, conține ~ 1 milion de insule Langerhans heterogene ca diametru (între 100-300 μm), reprezentând < 2% din țesutul pancreatic, adică ~ 1,5g. Dispersia insulelor în întregul organ și mai ales cuplarea lor la circulația sanguină a întregului pancreas, fac ca izolarea insulelor să fie o procedură mecanică (sprijinită prin digestia enzimatică a legăturii insulelor cu țesuturile din jur) destul de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92269_a_92764]
-
produce suficient (ceea ce se întâmplă în ~ 50% din insule), celulele componente ale insulelor mor. Cele mai mari șanse de revascularizare o au insulele proaspăt izolate, obținute dintr-un pancreas recoltat la < 8 ore de la moartea donatorului. Primul transplant de insule pancreatice datează din 1977. În anul următor, la Zurich, Largialer și col. obțin insulinoindependența totală la un pacient cu T1DM, C-peptid negativ. Înainte de anul 2000 fuseseră efectuate 447 allogrefe insulare umane și 3185 allogrefe fetale sau neonatale și xenogrefe înregistrate în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92269_a_92764]
-
scurtă de ischemie (< 2 ore) nu este nici ea benefică, ba dimpotrivă, ceea ce poate părea paradoxal. O explicație posibilă ar fi că, într-un timp atât de scurt, ischemia nu poate împiedica procesul de autodigestie enzimatică. Ideal, perioada de ischemie pancreatică nu trebuie să depășească totuși 8 ore (9). Pentru a îndeplini această cerință minimă este bine ca pancreasul să fie primul organ prelevat de la donatorii universali (19), lucru care poate fi făcut imediat după constatarea decesului clinic al donatorului. Tergiversarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92269_a_92764]
-
instalarea clasicei morți cerebrale este nu numai inutilă, dar și riscantă, datorită evenimentelor fiziopatologice care o însoțesc (șoc, hipoxemie, acidoză și injurie tisulară), toate având un impact negativ asupra pancreasului. În timpul prelevării, artera splenică nu se ligaturează niciodată, iar capsula pancreatică trebuie să rămână intactă pentru a opri scurgerea colagenazei necesare în procesul de izolare a insulelor. Folosirea in situ de perfuzii „reci” (UW, EuroCollins, citrat hiperosmolar sau, mai nou, histidin triptofan cetoglutarat) înaintea rezecției propriu-zise poate fi de asemenea utilă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92269_a_92764]
-
-60’) (3). Principiul metodei constă în digestia continuă a pancreasului, după ce acesta a fost introdus într-o cameră prin care circulă o soluție caldă de colagenază. Sistemul este prevăzut și cu un filtru de 450 μm care permite trecerea insulelor pancreatice pe măsură ce acestea se detașează din țesutul înconjurător, salvându-le astfel de la procesul de digestie enzimatică. Prin această metodă sunt izolate ~ 4000 insule Langerhans / 1g țesut pancreatic. În ultima vreme, prin eliminarea contaminanților endotoxinici, au apărut soluții de colagenază cu un
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92269_a_92764]