2,144 matches
-
asociază tulburărilor metabolice caracteristice mediului diabetic; aceste interacțiuni declanșează un proces inflamator de mare complexitate la nivelul glomerulilor renali, rezultatul final fiind scleroza glomerulară progresivă și insuficiența renală cronică. 3.3.1. Creșterea presiunii intraglomerulare Creșterea perfuziei și a filtrării glomerulare în T1DM recent au fost descrise încă în urmă cu 30 de ani [140] iar mai recent modificări similare au fost recunoscute și în T2DM [248]. Aceste modificări sunt asociate cu pierderea progresivă a rezervei funcționale renale (capacitatea de a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
cu pierderea progresivă a rezervei funcționale renale (capacitatea de a crește RFG ca răspuns la perfuzia cu aminoacizi) și sunt predictive pentru apariția ulterioară a proteinuriei. Presiunea intraglomerulară este rezultanta relațiilor dintre fluxul plasmatic renal (FPR) și calibrul (tonusul) arteriolelor glomerulare aferentă și eferentă. În primul stadiu al bolii renale diabetice se constată pe de o parte o creștere a FPR, iar pe de altă parte modificări ale tonusului arteriolar în sensul dilatației arteriolei aferente și constricției arteriolei eferente. Pentru a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
studiat rolul posibil al multor mecanisme (Tab. III-1) metabolice și hormonale. Peptidul natriuretic atrial (ANP), cu acțiune vasoconstrictoare eferentă și vasodilatatoare aferentă, a fost găsit crescut în diabetul zaharat recent iar blocarea sa în diabetul experimental a redus semnificativ hiperfiltrarea glomerulară și albuminuria. Creșterea secreției ANP se datorează în special reabsorbției proximale crescute a sodiului prin hiperactivitatea STNH. Oxidul nitric este un vasodilatator puternic, cu acțiune predominant aferentă. Studiile inițiale [38] au considerat că în BDR există o creștere globală a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
aferentă. Studiile inițiale [38] au considerat că în BDR există o creștere globală a sintezei și concentrației de NO, bazându-se pe estimarea destul de grosieră a măsurării nitratului urinar. Blocarea experimentală a sintezei NO a scăzut semnificativ presiunea și filtrarea glomerulară. Studii recente au arătat că modificările funcției renale din BDR incipientă ar putea fi explicate printr-o expresie crescută a izoformei endoteliale a NO-sintetazei (NOS) la nivelul arteriolei aferente [241], spre deosebire de rapoarte mai vechi care acordau un rol important celorlalte
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
izoformei endoteliale a NO-sintetazei (NOS) la nivelul arteriolei aferente [241], spre deosebire de rapoarte mai vechi care acordau un rol important celorlalte două izoforme: NOS inductibilă și NOS neuronală. În plus, s-a demonstrat că în diabetul experimental recent, asociat cu hiperfiltrare glomerulară, există o scădere a expresiei NOS neuronală la nivelul maculei densa. De asemenea, efectul vasodilatator al NO este modulat și prin vasodilatatoarele NO-dependente, cum este VEGF (vascular endothelial growth factor), a căror activitate este crescută caracteristic în diabetul zaharat. Sistemele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
prin vasodilatatoarele NO-dependente, cum este VEGF (vascular endothelial growth factor), a căror activitate este crescută caracteristic în diabetul zaharat. Sistemele vasoconstrictoare, cum sunt sistemul renină- angiotensină (SRA), endotelinele, tromboxanul A2 (TxA2) dețin un rol complex în reglarea presiunii și filtrării glomerulare; blocarea activității acestora duce la scăderea hiperfiltrării probabil prin reducerea tonusului arteriolelor eferente. Creșterea presiunii glomerulare este urmată de expansiunea elastică (creșterea volumului cu aproximativ 30%) a polului vascular al glomerulului; acest proces mecanic este însoțit de aplicarea unor forțe
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
în diabetul zaharat. Sistemele vasoconstrictoare, cum sunt sistemul renină- angiotensină (SRA), endotelinele, tromboxanul A2 (TxA2) dețin un rol complex în reglarea presiunii și filtrării glomerulare; blocarea activității acestora duce la scăderea hiperfiltrării probabil prin reducerea tonusului arteriolelor eferente. Creșterea presiunii glomerulare este urmată de expansiunea elastică (creșterea volumului cu aproximativ 30%) a polului vascular al glomerulului; acest proces mecanic este însoțit de aplicarea unor forțe de stress (întindere, “forfecare”) asupra celorlalte componente ale glomerulului [118], în special a celulelor endoteliale și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
a sodiului). Creșterea volumului extracelular, alături de menținerea unui tonus simpatic nocturn ridicat, duce la menținerea unui debit cardiac anormal crescut pe timpul nopții, deci la fenomenul „non- dipper” (Tab. III-2). Aceleași mecanisme au fost implicate și în patogeneza fenomenului de hiperfiltrare glomerulară. Semnificația acestei tulburări nu este complet clarificată; un studiu recent [58] a constatat însă o rată de declin a funcției renale mai crescută la pacienții non-dipper (la începutul studiului), comparativ cu lotul de control: 7,9 ml/min/an vs
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
continuare ghiduri terapeutice clare pentru stabilirea momentului optim al introducerii terapiei antihipertensive. 3.4. Factorii metabolici în patogeneza bolii renale diabetice Principalele leziuni histologice renale au fost descrise în urmă cu peste 60 de ani, iar cunoștințele privind alterațiile funcționale glomerulare au făcut progrese importante în ultimii 15-20 de ani; cu toate acestea, înțelegerea mecanismelor moleculare intime care constituie verigile de legătură dintre modificările funcționale și cele structurale a fost mult mai dificilă, chiar în prezent existând încă multe necunoscute în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
care constituie verigile de legătură dintre modificările funcționale și cele structurale a fost mult mai dificilă, chiar în prezent existând încă multe necunoscute în acest domeniu. În continuare vor fi prezentate sintetic principalele procese metabolice care contribuie la alterarea funcțiilor glomerulare, în special ale mezangiului glomerular, în diabetul zaharat. 3.4.1. Efectele insulinei asupra rinichiului și a sistemului cardio-vascular Insulina este probabil hormonul cu cele mai importante și complexe acțiuni fiziologice din organismul uman; absența sa, așa cum se întâmplă în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
dintre modificările funcționale și cele structurale a fost mult mai dificilă, chiar în prezent existând încă multe necunoscute în acest domeniu. În continuare vor fi prezentate sintetic principalele procese metabolice care contribuie la alterarea funcțiilor glomerulare, în special ale mezangiului glomerular, în diabetul zaharat. 3.4.1. Efectele insulinei asupra rinichiului și a sistemului cardio-vascular Insulina este probabil hormonul cu cele mai importante și complexe acțiuni fiziologice din organismul uman; absența sa, așa cum se întâmplă în T1DM, sau dimpotrivă excesul de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
componentă importantă a acțiunii hemodinamice a insulinei (chiar mai importantă decăt valoarea absolută a fluxului sanguin) este procesul de recrutare a capilarelor prin efectele insulinei ca factor de creștere. b. Efectele renale ale insulinei Insulina are efecte semnificative asupra funcțiilor glomerulare; s-a arătat că hiperinsulinemia în condiții de insulinorezistență induce o creștere a REA cu aproximativ 50% la pacienții normoalbuminurici, albuminuria fiind acompaniată la acești pacienți de o creștere a eliminării urinare a unor proteine care sunt în mod normal
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
expresiei GLUT-1 la nivelul parenchimului renal începând din stadiile precoce ale diabetului zaharat experimental cât și rolul important pe care această modificare pare să îl joace în creșterea producției de matrix extracelular și a unor componente specifice ale membranei bazale glomerulare, cum este fibronectina. Investigarea în continuare a relevanței acestor procese în BDR umană va arăta dacă GLUT-1 reprezintă o țintă semnificativă pentru terapia BDR. b. Procesul de glicozilare a proteinelor Acesta este un proces care cuprinde un lanț de reacții
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
RAGE la nivelul diferitelor tipuri celulare; astfel, deși existența RAGE a fost inițial demonstrată pentru celulele tubulare proximale, studii mai recente au sugerat că sinteza RAGE are loc la nivelul glomerulului iar localizarea tubulară este o consecință a filtrării lor glomerulare [138]. Studii experimentale au relaționat densitatea renală a diferitelor subtipuri de RAGE cu dezvoltarea ulterioară a BDR (creșterea expresiei R-3 de șase ori și scăderea expresiei R-1) sau cu scăderea clearence-ului glomerular al AGE (scăderea expresiei R-1). Un alt mecanism
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
localizarea tubulară este o consecință a filtrării lor glomerulare [138]. Studii experimentale au relaționat densitatea renală a diferitelor subtipuri de RAGE cu dezvoltarea ulterioară a BDR (creșterea expresiei R-3 de șase ori și scăderea expresiei R-1) sau cu scăderea clearence-ului glomerular al AGE (scăderea expresiei R-1). Un alt mecanism de acțiune al AGE este formarea de legături intermoleculare cu anumite proteine de structură (colagen) sau circulante, legături ce afectează funcția acestora . Eliminarea din sânge a AGE circulante se face prin filtrare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
al AGE (scăderea expresiei R-1). Un alt mecanism de acțiune al AGE este formarea de legături intermoleculare cu anumite proteine de structură (colagen) sau circulante, legături ce afectează funcția acestora . Eliminarea din sânge a AGE circulante se face prin filtrare glomerulară, ceea ce explică parțial acumularea lor în IRC, în concentrații de câteva ori mai mari la pacienții uremici non-diabetici, comparativ cu pacienții diabetici non-uremici. Pe de altă parte, nu au fost găsite diferențe semnificative între concentrația AGE la pacienții dializați, fie
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
rezultă că hiperactivarea sistemului PKC are o dublă semnificație în patogeneza BDR: pe de o parte este o consecință directă importantă a mediului hiperglicemic, iar pe de altă parte constituie un mecanism intracelular (mesager secund) esențial efector al mediatorilor inflamației glomerulare. d. Activarea căii poliolilor Această cale metabolică este catalizată de aldozo-reductază, conduce la acumulare intracelulară de sorbitol; deși acesta nu are efecte citotoxice directe asupra celulelor glomerulare, există toutși argumente că sorbitolul intracelular ar inhiba necompetitiv captarea celulară a inozitolului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
altă parte constituie un mecanism intracelular (mesager secund) esențial efector al mediatorilor inflamației glomerulare. d. Activarea căii poliolilor Această cale metabolică este catalizată de aldozo-reductază, conduce la acumulare intracelulară de sorbitol; deși acesta nu are efecte citotoxice directe asupra celulelor glomerulare, există toutși argumente că sorbitolul intracelular ar inhiba necompetitiv captarea celulară a inozitolului perturbând astfel funcțiile celulare prin reducerea potențialului redox intracelular. S-a demonstrat, de asemenea, că acumularea de sorbitol în celulele mezangiale este un mecanism concurent de activare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
și de creștere a sintezei de TGF-? [120]. Cu toate acestea, studiile experimentale și clinice care au căutat să analizeze efectele inhibării selective a aldozo-reductazei asupra progresiei BDR au dat rezultate contradictorii, obținându-se cel mult o scădere a hiperfitrării glomerulare [32]. e. Calea hexozaminelor Aceasta este o cale metabolică în care glucoza este transformată inițial în fructozo-6-fosfat (via hexokinază) și apoi în glucozamino-6-fosfat, sub acțiunea enzimei fructozo-6-fosfat amido-transferază (GFAT) în prezența glutaminei. Ulterior au loc o serie de alte reacții
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
deoxiglucozon-ena. S-a demonstrat că stressul carbonilic crește semnificativ în BDR, mai rapid și mai intens decât la pacienții non diabetici cu IRC [137]. Procesul de oxidare și complexare a LDL Acesta este o etapă importantă a procesului de scleroză glomerulară, care din acest motiv ar putea fi considerat ca o „oglindire” renală a procesului difuz al aterogenezei [52]. Glicozilarea și oxidarea LDL este urmată de formarea de complexe AGE-LDLox; prezența acestor complexe lipoproteice a fost demonstrată atât la nivelul leziunilor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
mitogen-activată (mitogen-activated protein kinase, MAPK) MAPK este un al doilea sistem major de semnalizare, care are rolul de a transduce stimulii extracelulari în răspunsuri intracelulare și are roluri centrale în creșterea, diferențierea și apoptoza celulară. Activarea sistemului MAPK în celulele glomerulare are loc relativ precoce în mediul hiperglicemic și este un proces PKC-dependent; alți mediatori caracteristici mediului diabetic (AGE, sorbitolul), respectiv BDR (AGT II) pot de asemenea să activeze MAPK. Deși mecanismele prin care MAPK intervine în producerea leziunilor renale din
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
intracelulară (MAPK, tirozin-kinaze, factori de transcripție etc) precum și în stimularea expresiei genice a numeroase substanțe active biologic: factori de creștere, citokine, componente ale MEC etc. În acest sens se poate considera că AGT II acționează ca citokină la nivelul structurilor glomerulare. Recent s-a demonstrat că inhibitorii ACE scad rata de progresie a leziunilor renale independent de rolul lor antihipertensiv, efect numit de „renoprotecție” și care se explică prin blocarea acțiunilor locale metabolice ale AGT II. Deși in vitro este dificilă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
asemenea, AGT II crește expresia altor citokine, precum și a unor mediatori intracelulari ale căror roluri în producerea leziunilor renale a fost demonstrat, cum sunt sistemul PKC și factorul nuclear de transcripție kappa B (NF-kB). Producția de AGT II de către structurile glomerulare este stimulată intens de către hiperglicemie [207], ceea ce aduce un argument în plus pentru importanța echilibrării metabolice în prevenirea progresiei leziunilor renale. Un alt efect important al creșterii sintezei renale a AGT II este interferarea cu procesele de creștere, diferențiere și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
asemenea, au fost descrise cazuri de pacienți obezi cu proteinurie, care prezentau unele trăsături specifice, și anume: la PBR au fost evidențiate leziuni de scleroză focală și segmentară (FSG), însă cu leziuni podocitare minime și cu creșterea semnificativă a volumului glomerular (glomerulomegalie); în același timp, din punct de vedere clinic, acești pacienți nu prezintă sindrom nefrotic (edeme, hipoalbuminemie), chiar în condițiile unei proteinurii masive [99]. Mecanismele prin care obezitatea induce proteinurie sunt complexe și incomplet elucidate. Astfel, atât experimental cât și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
de vedere clinic, acești pacienți nu prezintă sindrom nefrotic (edeme, hipoalbuminemie), chiar în condițiile unei proteinurii masive [99]. Mecanismele prin care obezitatea induce proteinurie sunt complexe și incomplet elucidate. Astfel, atât experimental cât și clinic a fost demonstrată existența hiperfiltrării glomerulare în aceste cazuri, indusă prin vasodilatație aferentă; macanismul intim de apariție a acestei modificări este probabil alterarea echilibrului glomerulo-tubular (feed-back), prin creșterea reabsorbției Na în tubul proximal și/sau ansa Henle. Cauzele posibile ale creșterii reabsorbției Na sunt: insulinorezistența, creșterea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]