9,718 matches
-
cascadă”) kinazică, care, în condiții normale, se finalizează cu un control strict al desfășurării diviziunii celulare. În cazul în care kinazele devin hiperactive, proliferarea celulară este intensificată și se desfășoară anarhic, ceea ce este o caracteristică definitorie a stării de transformare malignă. Deleția genei în regiunea care codifică pentru secvența reglatoare N-terminală a proteinei RAF 1 conduce la sinteza unei proteine RAF 1 permanent activă, caracteristică stării de transformare malignă. În stare inactivă, RAF 1 blochează activitatea mitogenă a proteinei P21
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
desfășoară anarhic, ceea ce este o caracteristică definitorie a stării de transformare malignă. Deleția genei în regiunea care codifică pentru secvența reglatoare N-terminală a proteinei RAF 1 conduce la sinteza unei proteine RAF 1 permanent activă, caracteristică stării de transformare malignă. În stare inactivă, RAF 1 blochează activitatea mitogenă a proteinei P21 RAS. Cheia activării genei ras, ca răspuns la factorii mitogeni, pare a fi un factor Sos, de schimbare a nucleotidului cu guanină. Acesta se asociază cu tirozinkinazele receptoare, prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de creștere într-o modificare de lungă durată în expresia genică, rezultatul final fiind activarea proliferării celulare. Alterarea activității protooncogenelor conduce la blocarea funcției lor normale de reglare a diviziunii celulare și, în condiții specifice, la instalarea stării de transformare malignă. Protooncogena c-mos codifică pentru o proteină citoplasmatică, a cărei funcție constă în fosforilarea resturilor de treonină și serină ale proteinelor intracelulare. Identificată mai întâi în virusul sarcomului Moloney și apoi ca oncogenă activată în diferite plasmacitoame (Cooper, 1995), ea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unor cunoscuți factori de creștere, ceea ce denotă că funcția lor normală este de a transduce semnalul prin membrană, cuplând legarea factorului de creștere de un răspuns intracelular. Expresia dereglată a tirozinkinazelor conduce la transformare neoplazică, ceea ce subliniază faptul că transformarea malignă poate fi rezultatul unei funcționări aberante a proteinelor care reglează proliferarea celulară normală. Capacitatea unor citokine și receptori cuplați cu proteina G de a acționa ca proteine oncogenice, pledează în același sens. Studiul oncogenelor protein-tirozin-kinazice a permis descoperirea rolului fosforilării
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ca proteine oncogenice, extinde conceptul potrivit căruia transformarea celulară este consecința dereglării activității unei enzime care în mod normal transduce semnalele intracelulare, prin legarea factorului de creștere (Cooper, 1995). Cei mai importanți receptori pentru factorii de creștere implicați în transformarea malignă sunt receptorii transmembranari cu funcție tirozinkinazică. S-au identificat cel puțin 58 de asemenea receptori. Toate proteinele tirozinkinazice au un grad înalt de omologie a secvenței, în special în domeniul C-catalitic, și se găsesc numai la metazoare. Receptorii tirozinkinazici
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sunt fibroblastele. Factorii de creștere polipeptidici induc proliferarea celulelor țintă în cultură. Se înțelege de la sine că producția anormală a unui factor de creștere, realizată ca urmare a unei dereglări celulare induce stimularea continuă a proliferării celulare, culminând cu transformarea malignă. Multe celule Imunogenetică și Oncogenetică 333 transformate produc factori de creștere, susținând ipoteza lui G. Todaro, enunțată în anul 1977, potrivit căreia stimularea autocrină a creșterii celulare poate conduce la transformare malignă a celulei. Celulele infectate cu un retrovirus de la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
stimularea continuă a proliferării celulare, culminând cu transformarea malignă. Multe celule Imunogenetică și Oncogenetică 333 transformate produc factori de creștere, susținând ipoteza lui G. Todaro, enunțată în anul 1977, potrivit căreia stimularea autocrină a creșterii celulare poate conduce la transformare malignă a celulei. Celulele infectate cu un retrovirus de la maimuță, purtător al oncogenei sis, se transformă pe calea stimulării autocrine, ceea ce înseamnă că ele secretă un factor de creștere la care răspund prin diviziune continuă. Oncogena sis codifică pentru o formă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de legare a EGF. Un astfel de receptor modificat, „fără cap și fără coadă”, acționează ca și când ar fi în mod constant legat la ligand, trimițând într-o manieră constitutivă (permanent) semnale care promovează proliferarea celulară, ceea ce caracterizează starea de transformare malignă a celulei. Gena sis a fost identificată prima dată ca oncogenă a virusului sarcomului simian, fiind izolată dintr-un fibrosarcom al maimuței lânoase, în anul 1971. Gena sis codifică pentru un peptid de 28 kDa, care are omologie extinsă cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cunoscuți cel puțin 20 de factori de creștere hematopoietici diferiți, implicați în reglarea dezvoltării elementelor sangvine: eritrocite, plachete, monocite, macrofage, granulocite și limfocite. Patru dintre aceștia sunt codificați de protooncogene care, atunci când sunt convertite în oncogene celulare contribuie la transformarea malignă a celulelor hematopoietice, prin stimularea autocrină a creșterii celulare. Ele sunt activate prin inserția provirusului la nivelul promotorului și generează leucemiile induse de retrovirusuri. Ținta integrării retrovirale include gene care codifică interleukina-2 (factorul de creștere al celulelor T), interleukina-3 (factorul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protooncogene, interacționează în desfășurarea MODIFICĂRILOR EPIGENETICE ce stau la baza CITODIFERENȚIERII CELULELOR NORMALE. Modificarea acestor interacțiuni în condițiile în care protooncogena devine oncogenă celulară, deturnează celula de la cursul normal al citodiferențierii sau de la starea normală a citodiferențierii, spre o evoluție malignă. Factorul de transcriere este o moleculă proteinică care are un domeniu de legare la ADN bogat în arginină și lizină, cu încărcătură netă pozitivă și un alt domeniu implicat în activarea transcrierii genice. Unii factori de transcriere sunt de tip
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
oncogenă celulară rara. Aceasta este consecința fuziunii protooncogenei rara situată în cromozomul 17, cu gena pml, localizată în cromozomul 15, ca urmare a unei translocații t(15;17). Alterarea activității protooncogenelor normale erb A și rara stă la baza transformării maligne în condiția patologică a leucemiei acute promielocitare, care se asociază și cu eritroblastoză. Steroizii (progesteronul, estrogenii, testosteronul, glucocorticoizii) și hormonii înrudiți (hormonii tiroidieni și acidul retinoic) au acțiuni biologice variate prin intervenția directă sau indirectă în creșterea sau scăderea ratei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
descoperiri ale biologiei moleculare moderne: faptul că ARN viral al retrovirusurilor funcționează ca matriță pentru sinteza unei copii ADN, sub acțiunea enzimei reverstranscriptaza. Copia ADN a genomului viral se integrează în genomul celulei gazdă și, prin funcționarea sa, induce transformarea malignă. În anul 1978, M.S. Colett și R.L. Erikson au demonstrat că sarcomul Rous este indus prin activitatea unei gene speciale, aflată în genomul ARN al virusului, pe care au numit-o oncogena virală și au simbolizat-o v-src. Cu enormă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
preluată de virus a devenit parte componentă a genomului particulelor virale progene dar care, suferind mutații succesive, a fost convertită într-o oncogenă virală, prin a cărei funcționare induce o proliferare anarhică a celulei gazdă, ceea ce reprezintă în fond, transformarea malignă a acesteia. Primordialitatea genei celulare implicată în asigurarea controlului proliferării celulei gazdă este motivul pentru care ea a fost denumită PROTOONCOGENĂ. Oncogena virală omoloagă este o variantă, respectiv o derivată a protooncogenei, devenită parte integrantă a genomului retroviral și care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Primordialitatea genei celulare implicată în asigurarea controlului proliferării celulei gazdă este motivul pentru care ea a fost denumită PROTOONCOGENĂ. Oncogena virală omoloagă este o variantă, respectiv o derivată a protooncogenei, devenită parte integrantă a genomului retroviral și care induce transformarea malignă a celulei gazdă. Analiza secvenței de nucleotide a v-src și a c-src a confirmat filiația v-src/c-src. Pe baza acestor date, a fost elaborat conceptul sau paradigma PROTOONCOGENEI care a reprezentat una dintre cele mai mari realizări conceptuale ale biologiei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mai activ în transcriere, comparativ cu propriul său promotor, face ca ele să fie transcrise la nivele foarte înalte, ceea ce determină perturbarea, prin amplificarea transcrierii. Modificarea ritmului normal de transcriere a acestor gene, conduce celula pe calea ireversibilă a transformării maligne, prin creșterea ratei proliferative, protooncogena fiind convertită dintr-o genă normală reglatoare a proliferării celulare într-o oncogenă celulară. Conversia a fost dovedită experimental prin transfecția celulelor normale cu ADN manipulat genetic cu oncogene celulare modificate sau cu virusuri oncogene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Conversia a fost dovedită experimental prin transfecția celulelor normale cu ADN manipulat genetic cu oncogene celulare modificate sau cu virusuri oncogene ADN. Integrarea genomului, total sau parțial, al unui virus tumoral ADN în genomul unei celule gazdă normale induce transformarea malignă a acesteia. Elementul transformant din genomul viral este un element genetic discret, adică o oncogenă, așa cum este gena antigenului T din genomul virusului SV 40 sau gena antigenului T din genomul virusului Polyoma, genele E1A și E1B din genomul de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mai puternic față de oricare promotor celular, oncogena virală din provirus va fi transcrisă cu o rată mult mai mare, față de rata cu care este transcrisă protooncogena autohtonă. Modularea cantitativă neobișnuită pentru o celulă normală va fi factorul determinant al transformării maligne, cu proliferare anarhică, chiar dacă protooncogena sa este prezentă și normal funcțională. Proteina sintetizată de o asemenea protooncogenă normală nu va mai fi capabilă să asigure funcționarea normală a mecanismelor de control al proliferării celulare, ca urmare a modificărilor pe care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pierde capacitatea de a inhiba factorul de transcriere AP1. Hiperactivitatea oncogenei virale (rată înaltă de transcriere și traducere) asociată cu o rată corespunzător de înaltă de fosforilare a proteinelor celulare, face ca celula normală să fie convertită pe calea transformării maligne. Îndeplinind același rol de reglare a proliferării celulare în toate celulele normale, la toate speciile, protooncogenele prezintă un înalt conservatorism. Așa se explică faptul că protooncogena c-src, identificată inițial în genomul normal de la găină, a fost ulterior identificată la multe
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
resturilor tirozină din proteinele unei astfel de celule este de 10 ori mai ridicat, comparativ cu al unei celule normale. Astfel, modularea cantitativă a fosforilării resturilor tirozină din proteinele celulare stă la baza conversiei unei celule normale într-o celulă malignă. Protooncogena poate deveni oncogenă celulară, atunci când ea însăși suferă modificare structural-funcțională sub acțiunea unor factori mutageni și/sau carcinogeni. Și în acest caz, oncogena celulară este o copie imperfectă a protooncogenei normale. Un exemplu de conversie protooncogenă-oncogenă celulară, consecutivă mutației
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este desemnată P21. Substituția glicinei cu valina, în poziția 12 din secvența de aminoacizi a acestei proteine, ca urmare a evenimentului mutațional al genei c-ras, condiționează modificarea funcției proteinei P21 și, ca urmare, determină convertirea celulei pe calea transformării maligne. Evenimentul mutațional reprezentat de o singură transversie G→T este suficient să transforme protooncogena normală c-ras într-o oncogenă celulară. Transformarea malignă a celulelor poate fi consecința unui alt proces molecular-celular și anume cel al AMPLIFICĂRII GENICE A PROTOONCOGENELOR
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genei c-ras, condiționează modificarea funcției proteinei P21 și, ca urmare, determină convertirea celulei pe calea transformării maligne. Evenimentul mutațional reprezentat de o singură transversie G→T este suficient să transforme protooncogena normală c-ras într-o oncogenă celulară. Transformarea malignă a celulelor poate fi consecința unui alt proces molecular-celular și anume cel al AMPLIFICĂRII GENICE A PROTOONCOGENELOR. Într-o celulă normală, de regulă, genele sunt prezente în două exemplare. De la această regulă nu fac excepție protooncogenele. Dacă însă sectorul din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
copii multiple ale acesteia. Transcrise simultan, copiile multiple ale protooncogenei determină, în urma traducerii mesagerilor multipli, sinteza unei cantități mari a proteinei protooncogenei. Proteina, deși normală, induce nivele înalte de fosforilare a resturilor de tirozină ale proteinelor celulare, ceea ce determină transformarea malignă a celulei, printr-un mecanism de modulare cantitativă. Uneori, procesul de amplificare a protooncogenei poate fi vizualizat microscopic, deoarece sectorul din cromatină cu ADN amplificat, corespunzând copiilor multiple ale acesteia, apare sub forma de HSR sau DM. În unele neuroblastoame
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
repetițiile de tip Alu, având o frecvență foarte mare, una la fiecare 1000 de baze, ceea ce face ca aproape fiecare genă umană să poată avea o etichetă Alu. Protooncogena N-myc suferă o amplificare de peste 1000 de ori și condiționează transformarea malignă a celulei, deși ca structură rămâne nemodificată. Protooncogena L-myc suferă o amplificare de 10-20 de ori, devenind astfel oncogenă celulară care condiționează instalarea stării de transformare malignă în carcinomul pulmonar cu celule mici. Amplificarea genică a protooncogenelor de la zeci, la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Alu. Protooncogena N-myc suferă o amplificare de peste 1000 de ori și condiționează transformarea malignă a celulei, deși ca structură rămâne nemodificată. Protooncogena L-myc suferă o amplificare de 10-20 de ori, devenind astfel oncogenă celulară care condiționează instalarea stării de transformare malignă în carcinomul pulmonar cu celule mici. Amplificarea genică a protooncogenelor de la zeci, la sute de ori are loc și în alte tipuri de neoplazii. Astfel, c-myc este amplificată de 5-10 ori în leucemia acută mieloidă și de 10 ori în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
epidermoid. În carcinomul mamar, protooncogena N-ras este amplificată de 5-10 ori, iar în carcinomul primar pulmonar, de colon și rect, protooncogena C-K-ras-2 este amplificată de 4-20 de ori (Watson și colab., 1987). Amplificarea protooncogenelor, cu instalarea stării de transformare malignă, poate fi rezultatul mecanismelor de remaniere cromozomală, consecință a fenomenelor de rupere-reunire cromozomală consecutivă acțiunii agenților mutageni. Dacă în urma unei translocații cromozomale, o protooncogenă este adusă în vecinătatea unui promotor activ, protooncogena va fi transcrisă cu o rată mult mai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]