2,144 matches
-
Hiperlipidemia, în special hiper LDL-colesterolemia, care este de regulă prezentă la pacienții obezi cu T2DM, este de asemenea un factor de risc pentru progresia BDR, fiind demonstrat rolul particulelor dense LDL în proliferarea mezangială, producția crescută de MEC și scleroza glomerulară progresivă. Deși nu există până în prezent studii clinice, a fost demonstrat experimental că normalizarea colesterolemiei scade semnificativ rata de progresie a BDR. Hiperleptinemia și leptinorezistența, care au fost demonstrate clinic și experimental la pacienții obezi cu T2DM și BDR, au
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
enzime cu roluri în degradarea componentelor MEC, precum și de stimulare a sintezei inhibitorilor fiziologici ai acestor enzime. Activitatea TGF-? (secreția și/sau eliberarea sa din complexele matriciale) este influențată de o multitudine de factori stimulatori respectiv inhibitori (Tab. III-7). Sinteza glomerulară a TGF-? este stimulată de mediul hiperglicemic [183], stressul mecanic, AGE, AGT II, endoteline, produși de glicoxidare lipidici,etc, ceea ce face ca toți acești factori să fie relevanți pentru progresia BDR. Mecanismul de acțiune prin care hiperglicemia stimulează producția TGF-?
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
constituit, pe lângă hormonul de creștere (growth hormone - GH) de origine hipofizară, dintr-o familie de șase peptide (insulin - like growth factors - IGFs) care au receptori și transportori (IGF-binding proteins - IGFBPs) specifici a căror prezență a fost demonstrată la nivelul structurilor glomerulare [5]. Datele experimentale au demonstrat că axa GH- IGFs (în special IGF1) joacă un rol important în hipertrofia renală și în modificările hemodinamice precoce ce conduc la hiperfiltrarea glomerulară. IGF1, (a cărui concentrație plasmatică crescută a fost demonstrată la pacienții
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
IGFBPs) specifici a căror prezență a fost demonstrată la nivelul structurilor glomerulare [5]. Datele experimentale au demonstrat că axa GH- IGFs (în special IGF1) joacă un rol important în hipertrofia renală și în modificările hemodinamice precoce ce conduc la hiperfiltrarea glomerulară. IGF1, (a cărui concentrație plasmatică crescută a fost demonstrată la pacienții cu diabet recent) pare să fie mediatorul efectelor vasculare renale ale GH; de altfel, perfuzia cu IGF1 induce creșterea experimentală a RFG și a fluxului plasmatic renal la indivizi
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
și a mARN-lui corespondent în parenchimul renal (celulele tubulare proximale,ansa Henle), ceea ce sugerează existența unei sinteze locale prin mecanism paracrin și explică nivelurile renale mult crescute ale IGF1 comparativ cu cele plasmatice, la pacienții cu T1DM recent și hiperfiltrare glomerulară. Modificările renale din diabetul zaharat experimental recent (hiperfiltrarea, creșterea FPR) sunt precedate de o creștere tranzitorie a IGF1 renal, în primele 24-48 de ore după inducția diabetului [64], după care atât acumularea renală a IGF1 cât și hipertrofia renală sunt
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
producția locală a polipeptidelor IGF, care este în bună măsură autonomă față de nivelurile GH plasmatic. c. Factorul de creștere vascular - endotelial (VEGF) Acesta constă într-o familie de cel puțin cinci isoforme de glicopeptide [233] produse în special de către endoteliile glomerulare în condiții de hipoxie, dar și sub acțiunea AGT II. S-a constatat că nivelul VEGF este mult crescut în parenchimul renal, începând chiar din stadiile precoce ale BDR, în special la nivelul versantului epitelial al MBG (podocite) dar și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
crescut în parenchimul renal, începând chiar din stadiile precoce ale BDR, în special la nivelul versantului epitelial al MBG (podocite) dar și în tubii distali și ductele colectoare [40]. De asemenea, receptorii specifici, VEGF-R2 sunt bine exprimați, atât de către endoteliile glomerulare cât și de către fibroblastele interstițiale. Creșterea expresiei VEGF și a receptorului specific poate fi indusă experimental printr-o multitudine de factori prezenți în cadrul BDR încă din stadiile incipiente, cum sunt: AGE, PKC, AGT II, stressul mecanic,etc. Rolurile VEGF în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
principala structură-țintă, rolul său fiind de creștere a GFR și a excreției de sodiu și potasiu. Progresia BDR se însoțește de o reducere semnificativă a sintezei EGF. 3.5. Rolul alterărilor la nivelul membranei filtrante în patogeneza BDR Membrana filtrantă glomerulară, denumită și barieră de filtrare (filtration barrier) sau unitate filtrantă, este constituită din trei structuri distincte, care sunt interdependente și formează de fapt un singur „organ”: endoteliul capilar, membrana bazală glomerulară (MBG) și epiteliul capsulei Bowman, care este constituit din
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
la nivelul membranei filtrante în patogeneza BDR Membrana filtrantă glomerulară, denumită și barieră de filtrare (filtration barrier) sau unitate filtrantă, este constituită din trei structuri distincte, care sunt interdependente și formează de fapt un singur „organ”: endoteliul capilar, membrana bazală glomerulară (MBG) și epiteliul capsulei Bowman, care este constituit din celule înalt specializate, numite podocite. Podocitele se caracterizează prin faptul că emit prelungiri citoplasmatice digitiforme, numite procese podocitare (foot processes), care formează o rețea complexă tridimensională pe versantul urinar al membranei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
importantă pentru funcția sa de barieră electrostatică în calea macromoleculelor proteice, încărcătura sa electronegativă fiind dată de conținutul de proteoglican heparan-sulfat. În ultimii ani se acordă o atenție tot mai mare rolului pe care îl joacă podocitele în patogeneza proteinuriei glomerulare, în urma constatării că majoritatea glomerulopatiilor progresive se asociază cu modificări morfologice specifice ale proceselor podocitare („ștergerea” acestora). Studiile ultramicroscopice, genetice și experimentale au clarificat parțial mecanismele moleculare precum și importanța integrității structurale a FS și a SD pentru progresia BDR și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
o zonă de contact intercelular între podocite; s-a demonstrat că alterațiile diafragmei produc fuzionarea și ștergerea proceselor podocitare, asociat cu proteinurie severă . Deși rolurile sale în patogeneza BDR nu sunt exact determinate, a fost demonstrată asocierea deficitului de expresie glomerulară a nefrinei la pacienții diabetici cu proteinurie [116]. Deoarece nefrina este o proteină specifică podocitelor, se poate presupune că scăderea expresiei sale glomerulare reflectă pierderea de podocite, caracteristică atât BDR cât și altor boli glomerulare progresive. Rămâne de elucidat dacă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
Deși rolurile sale în patogeneza BDR nu sunt exact determinate, a fost demonstrată asocierea deficitului de expresie glomerulară a nefrinei la pacienții diabetici cu proteinurie [116]. Deoarece nefrina este o proteină specifică podocitelor, se poate presupune că scăderea expresiei sale glomerulare reflectă pierderea de podocite, caracteristică atât BDR cât și altor boli glomerulare progresive. Rămâne de elucidat dacă deficitul de nefrină este cauză (mecanism patogenetic) sau efect (marker) al proteinuriei în BDR; de altfel, în ultimii ani au fost descrise mai
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
demonstrată asocierea deficitului de expresie glomerulară a nefrinei la pacienții diabetici cu proteinurie [116]. Deoarece nefrina este o proteină specifică podocitelor, se poate presupune că scăderea expresiei sale glomerulare reflectă pierderea de podocite, caracteristică atât BDR cât și altor boli glomerulare progresive. Rămâne de elucidat dacă deficitul de nefrină este cauză (mecanism patogenetic) sau efect (marker) al proteinuriei în BDR; de altfel, în ultimii ani au fost descrise mai multe proteine asociate cu diafragmele de filtrare, care sunt deficitare în stările
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
în domeniul său extracelular mai multe module de tip imunoglobulinic, iar în domeniul intracelular conține reziduuri de tirozină, care sunt potențial implicate în semnalizarea intracelulară. 3) Reacția lezională podocitară (response to injury) Alterarea podocitelor este implicată în patogeneza majoritatății bolilor glomerulare progresive, umane sau experimentale, inclusiv BDR. Stadiile lezionale precoce sunt caracterizate prin reorganizarea structurală a FS, fuzionarea acestora și deplasarea apicală a SD; ulterior se constată dispariția progresivă („ștergerea”) proceselor podocitare, acompaniată clinic de apariția proteinuriei. În această etapă se
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
Rezultatele au demonstrat că evoluția leziunilor structurale la acești pacienți (care au un debut precoce al T2DM, deci fără comorbiditate vasculară asociată semnificativă) este similară cu cea descrisă la pacienții cu T1DM . Stadiul precoce al BDR este caracterizat prin hipertrofie glomerulară, cu creșterea consecutivă a suprafeței de filtrare însă fără creșterea corespunzătoare a numărului de podocite (deoarece podocitele nu se pot replica). Aceasta ar putea permite presupunerea că apariția ulterioară a MA se datorează cel puțin în parte „suprasolicitării” funcționale a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
este un proces dinamic și parțial reversibil prin tratament, în special cu IECA [211, 26]. Mecanismul prin care IECA ameliorează funcțiile SD are la bază o creștere a Ca++ intracelular, prin efect mediat de receptorii AT1. 3.6. Procesul microinflamației glomerulare Expunerea cronică a glomerulilor renali, în special a mezangiului, la mediul diabetic induce un proces în care numeroși factori (prezentați mai sus în mod analitic) interacționează în spațiu și timp, inducând modificări ale circuitelor normale de semnalizare intercelulară, precum și apariția
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
în mod analitic) interacționează în spațiu și timp, inducând modificări ale circuitelor normale de semnalizare intercelulară, precum și apariția unor mediatori anormali. Totalitatea acestor procese, care conduc în final la distrucția structurilor renale, este cunoscută în prezent sub denumirea de microinflamație glomerulară (MIG). De altfel, inflamația cronică este o trăsătură comună tuturor bolilor renale progresive, ceea ce a condus la elaborarea ipotezei MIA (malnutrition-iflammation-atherosclerosis). În această concepție, se consideră că nivelurile ridicate ale unor citokine proinflamatorii (IL-1, IL-6, TNF etc.) constituie veriga comună
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
malnutriția, inflamația și ateroscleroza sunt „fațete” ale aceleiași boli pare să fie un pas important înainte în abordarea bolilor cronice degenerative, în special a bolii cardio-vasculare și a bolilor renale progresive. 3.6.4. Rolul disfuncției endoteliale în patogeneza inflamației glomerulare din BDR (microalbuminuria „malignă”) În ultimii 20 de ani au fost publicate mai multe studii importante, care au pus tot mai mult în evidență faptul că endoteliul vascular, departe de a fi doar o barieră inertă între curentul sanguin și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
în mod direct sinteza mezangială a TGF-?, ca și expresia receptorilor celulari ai TGF-?. Una dintre sursele importante de specii reactive de oxigen (SRO) sunt celulele sanguine (neutrofile și macrofage), atât in situ cât și cele migrate la nivelul structurilor glomerulare, în special al mezangiului. Recent s-a demonstrat [223] că neutrofilele provenite de la pacienți cu T2DM și BDR prezintă o aderență spontană crescută, cu capacitate de generare a SRO la stimulii fiziologici (citokine proinflamatorii, în special TNF alfa) normală; această
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
cum sunt PDGF și FGF [252]. Aceste date au fost confirmate și prin cultivarea celulelor mezangiale în prezența TGF-?, respectiv prin blocarea efectelor renale ale TGF-? cu antiseruri, ceea ce a condus la anularea acumulării MEC. Persistența expresiei TGF-? la nivel glomerular produce, în acest model experimental, glomeruloscleroză progresivă și fibroză interstițială. Comparativ cu modelele experimentale la animalele non-diabetice, la care expresia TGF-? scade progresiv în lipsa unei noi stimulări, în BDR experimentală s-a constatat o creștere progresivă a expresiei mARN pentru
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
conservatoare a BRD se bazează pe trei direcții cardinale: ameliorarea controlului metabolic, terapia dietetică și controlul tensiunii arteriale. Aceste mijloace terapeutice s-au dovedit eficiente și trebuie aplicate cât mai devreme, chiar odată cu descoperirea diabetului pentru pacienții care prezintă hiperfiltrare glomerulară. Totuși, practica medicală a dovedit că aplicarea eficientă a acestor măsuri aparent simple este dificilă și costisitoare, deoarece presupune investigații de screening populațional (ex: depistarea activă a T2DM) sau proceduri cu fiabilitate redusă (recoltarea urinei din 24 de ore pentru
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
terapia BDR Rolul compoziției dietei de a influența funcția renală a fost recunoscut în urmă cu aproape un secol; de asemenea, s-a demonstrat pe modele experimentale faptul că restricția dietetică de proteine reduce proteinuria, expansiunea mezangială și protejează funcția glomerulară. Efectele restricției dietetice de proteine la pacienții diabetici Reducerea aportului de proteine la aproximativ 0,8g /kgc/zi, pe o durată de 3 săptămâni, la pacienți normoalbuminurici cu T1DM recent [257], a produs o reducere medie cu 20% a RFG
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
primar în studii prospective este dificilă, datorită perioadei de timp lungi necesare urmăririi pacienților. Din acest motiv, majoritatea studiilor au utilizat endpoint-uri "surogat", cel mai frecvent fiind rata eliminării urinare de albumină, sau endpoint-uri clinice cum sunt rata de filtrare glomerulară sau clearence-ul creatininei. O altă constatare importantă, de dată relativ recentă, este că terapia cu anumite clase de medicamente antihipertensive și anume cu inhibitoare ale AGT II (IECA și BRA), produc o scădere a ratei de progresie a BDR independent
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
AGE în parenchimul renal dar și prin reducerea proteinuriei. S-a demonstrat totodată că acțiunea conjugată a celor două mecanisme previne apariția leziunilor structurale renale în diabetul experimental spontan și chiar poate induce regresia acestora, odată apărute, în special acumularea glomerulară a AGE. În aceste condiții se poate vorbi despre un efect de renoprotecție al inhibitorilor glicozilării, atât la nivel strutural cât și funcțional (scăderea proteinuriei). b) Inhibitorii sistemului protein-kinazei C Sistemul PKC are un rol esențial în procesul microinflamației glomerulare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
glomerulară a AGE. În aceste condiții se poate vorbi despre un efect de renoprotecție al inhibitorilor glicozilării, atât la nivel strutural cât și funcțional (scăderea proteinuriei). b) Inhibitorii sistemului protein-kinazei C Sistemul PKC are un rol esențial în procesul microinflamației glomerulare, prin stimularea sintezei colagenului IV și a eliberării TGF beta. S-a demonstrat experimental că inhibitorii specifici ai PKC (LY333531) scad semnificativ aceste procese [43], precum și altele, care au roluri importante în patogeneza BRD: hiperfiltrarea glomerulară, albuminuria și expansiunea mezangială
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]