2,054 matches
-
interacțiunea celulelor B activate de antigen cu celulele T helper. Studiile cristalografice au permis descifrarea structurii imunoglobulinelor și elaborarea modelului de structură tetracatenară a acestora, în forma literei „Y”. Prototipul moleculelor imunoglobulinice este cel al imunoglobulinei G - IgG - produsă de limfocitele B derivate (celule mature, plasmatice) secretoare. Molecula tetracatenară IgG are două catene polipeptidice de 214 aminoacizi numite catene „ușoare” și notate cu L (de la light = ușor, în limba engleză) și două catene polipeptidice de 446 aminoacizi, numite catene „grele” și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
la receptorii leucocitelor. Imunoglobulina umană IgD este un monomer tetracatenar, de aproximativ 180 kDa. În mod normal, IgD este întâlnită în ser doar ca urme (0,2% din totalul imunoglobulinelor serice), dar, alături de IgM, ea se află predominant pe suprafața limfocitelor B. Funcția principală a IgD este necunoscută, deși s-a sugerat a fi implicată în diferențierea limfocitelor B. IgD este rareori cuantificată în analiza persoanelor suspecte de o deficiență a sistemului imunitar umoral sau o discrazie cu celule B. Imunoglobulina
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
IgD este întâlnită în ser doar ca urme (0,2% din totalul imunoglobulinelor serice), dar, alături de IgM, ea se află predominant pe suprafața limfocitelor B. Funcția principală a IgD este necunoscută, deși s-a sugerat a fi implicată în diferențierea limfocitelor B. IgD este rareori cuantificată în analiza persoanelor suspecte de o deficiență a sistemului imunitar umoral sau o discrazie cu celule B. Imunoglobulina umană IgE are o greutate moleculară de 190 kDa, se află în ser, în formă monomerică, tetracatenară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
aproximativ 10% din imunoglobulinele serice, la persoanele normale. Anticorpii IgM sunt importanți din punct de vedere clinic, deoarece sunt predominanți în răspunsurile imune timpurii, date la majoritatea antigenelor. Alături de IgD, IgM este o imunoglobulină majoră care este exprimată pe suprafața limfocitelor B. IgM este foarte eficientă în activarea cascadei complementului pe calea „clasică”. Capitolul 3 ORGANIZAREA ȘI FUNCȚIONAREA INFORMAȚIEI GENETICE PENTRU IMUNOGLOBULINE 3.1. INTRODUCERE Organizarea informației genetice care controlează sinteza imunoglobulinelor a fost descifrată prin studii complexe efectuate la om
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
unei catene polipeptidice, respectiv proteine, ci de multiple segmente genice, transmise pe linie germinală în toate celulele, dar care sunt supuse unor rearanjamente strict controlate într-o dinamică funcțională, riguroasă, doar într -o categorie aparte de celule somatice, reprezentate de limfocitele induse să sintetizeze Ig sau TCR față de antigenele cu care organismul vine în contact la un moment dat. Fiecare segment genic imunoglobulinic, luat individual, nu are capacitatea de a funcționa ca genă, dar informația genetică deținută în secvența sa de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
pentru regiunea variabilă (de ordinul sutelor) și chiar pentru regiunea constantă (între 1 și 10), dar și pentru alte sectoare ale catenei polipeptidice imunoglobulinice. Rearanjarea acestor segmente genice prin permutări în cadrul mecanismelor de rearanjare, funcționale în procesul de maturație a limfocitului, aduce plusul de variabilitate pentru catenele imunoglobulinice. Rearanjarea de segmente genice imunoglobulinice este realizată deopotrivă în limfocitele B și în limfocitele T, conducând la diversificarea imunoglobulinelor și, respectiv, a receptorilor de antigene din celulele T. Ea reprezintă un tip special
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
pentru alte sectoare ale catenei polipeptidice imunoglobulinice. Rearanjarea acestor segmente genice prin permutări în cadrul mecanismelor de rearanjare, funcționale în procesul de maturație a limfocitului, aduce plusul de variabilitate pentru catenele imunoglobulinice. Rearanjarea de segmente genice imunoglobulinice este realizată deopotrivă în limfocitele B și în limfocitele T, conducând la diversificarea imunoglobulinelor și, respectiv, a receptorilor de antigene din celulele T. Ea reprezintă un tip special de recombinare, cu totul diferit de recombinarea somatică din crossing-over-ul mitotic, în care sinapsa cromozomilor omologi este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
catenei polipeptidice imunoglobulinice. Rearanjarea acestor segmente genice prin permutări în cadrul mecanismelor de rearanjare, funcționale în procesul de maturație a limfocitului, aduce plusul de variabilitate pentru catenele imunoglobulinice. Rearanjarea de segmente genice imunoglobulinice este realizată deopotrivă în limfocitele B și în limfocitele T, conducând la diversificarea imunoglobulinelor și, respectiv, a receptorilor de antigene din celulele T. Ea reprezintă un tip special de recombinare, cu totul diferit de recombinarea somatică din crossing-over-ul mitotic, în care sinapsa cromozomilor omologi este o condiție „sine-qua-non” a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
hibridizat cu un singur restrict (fragment ADN) cu GM = 2,4 106, ceea ce a fost interpretat ca fiind consecința asocierii cu continuitate covalentă a segmentelor genice pentru regiunile V și C ale catenelor imunoglobulinice LK, proces care are loc în limfocitele B aflate în cursul maturației, când acestea devin capabile de a sintetiza și secreta imunoglobuline cu specificitate de legare a antigenului specific. Cele două probe radioactive de ADN au fost specifice pentru secvențele ADN care codifică pentru regiunea C și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
duplicație genică. 76 Cap. 3. Informația genetică pentru imunoglobuline Experiențele de hibridizare moleculară au dovedit că în celulele embrionare, segmentele genice pentru regiunea variabilă sunt localizate la distanță mare față de segmentele genice pentru regiunea constantă a catenei imunoglobulinice. Dimpotrivă, în limfocitele mature, segmentul genic VK este localizat în același fragment de restricție cu segmentul genic CK, ceea ce înseamnă că aceste segmente genice au venit în vecinătate, printr-un rearanjament de segmente genice imunoglobulinice. Sectorul din ADN în care sunt dispuse segmentele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
suprastructură reprezintă gena imunoglobulinică funcțională în dirijarea sintezei unei catene imunoglobulinice. O asemenea combinație succesivă de segmente genice distincte, cu realizarea unui cistron imunoglobulinic, a fost numită recombinare somatică. Această suită de evenimente se desfășoară în cursul determinării și diferențierii limfocitului matur, în prezența unui anumit antigen. Acest mecanism recombinațional este unul nelegitim, deoarece implică participarea unor structuri genetice neomoloage, localizate într-unul și același cromozom, dar la distanțe mari, violând regulile „clasice” ale recombinării genetice propriu-zise, care implică schimb reciproc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
sub acțiunea schimbării mediului devine, neoperabil. Este vorba de celebra paradigmă lamarckiană a „eredității caracterelor dobândite”. Rearanjamentul segmentelor genice imunoglobulinice finalizat cu geneza genelor active în sinteza imunoglobulinelor are loc într-o populație de limfocite imature. De regulă, într-un limfocit B are loc un singur rearanjament productiv de segmente genice pentru catena ușoară și un singur rearanjament productiv pentru catena grea, situație întâlnită și în rearanjamentele genice pentru receptorii de antigen din celulele T. 3.2.3. REARANJAMENTUL DE SEGMENTE
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de nucleotide, are secvența lider Lek. S-a remarcat existența unei variații în secvența de nucleotide a acestor segmente genice VK, dar fiecare dintre ele deține întreaga informație genetică pentru sinteza regiunii variabile a catenei imunoglobulinice LK. În cursul diferențierii limfocitului B (maturație), un anumit segment VK se asociază cu oricare dintre cele patru segmente JK, printr-un proces de translocare probabilistică, rezultând suprasegmentul genic VK-JK, care se unește cu unicul segment genic CK, rezultând suprasegmentul complex VK-JK-CK. Acest suprasegment genic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a sectorului din cromozom, la nivelul căruia este edificată gena imunoglobulinică, implică intervenția unui complex enzimatic multifuncțional (endonucleaze, exonucleaze, reparaze, recombinaze, ligaze etc.). Rearanjarea segmentelor genice imunoglobulinice poate avea loc în multe variante, depinzând de natura antigenului inductor a activării limfocitelor B, generându-se marea diversitate de molecule Ig sintetizate de unul și același organism. Rearanjamentele segmentelor genice cu asamblarea genelor active în dirijarea sintezei imunoglobulinelor au loc în limfocitele B din măduva hematopoietică a oaselor. În aceste limfocite se asamblează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
loc în multe variante, depinzând de natura antigenului inductor a activării limfocitelor B, generându-se marea diversitate de molecule Ig sintetizate de unul și același organism. Rearanjamentele segmentelor genice cu asamblarea genelor active în dirijarea sintezei imunoglobulinelor au loc în limfocitele B din măduva hematopoietică a oaselor. În aceste limfocite se asamblează o genă unică pentru o anumită catenă L și o genă unică pentru o anumită catenă H, din rearanjamentul segmentelor genice VL, JL și CL, respectiv VH, D, J
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a IgG. Astfel, în asamblarea unei catene imunoglobulinice H există 500 12 4 = 24 000 variante. Pentru imunoglobulinele care au catene ușoare de tip LK, diversificarea este și mai mare și anume, de ordinul 24 000 1400 = 33 600 000. Limfocitele B virgine (care nu au luat încă contact cu vreun antigen) au deja gene funcționale rearanjate pentru catenele L și H, exprimând anticorpi din clasa imunoglobulinelor legate de membrana limfocitului, din clasele IgM și IgD. Unele asemenea limfocite B produc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și anume, de ordinul 24 000 1400 = 33 600 000. Limfocitele B virgine (care nu au luat încă contact cu vreun antigen) au deja gene funcționale rearanjate pentru catenele L și H, exprimând anticorpi din clasa imunoglobulinelor legate de membrana limfocitului, din clasele IgM și IgD. Unele asemenea limfocite B produc numai IgM, pe când altele produc deopotrivă IgM și IgD. Se estimează un număr de aproximativ 10 molecule IgM per celulă B virgină. Specificitatea antigenică a IgM este diferită la diferitele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
L și H. De aici, se poate deduce faptul că diversitatea anticorpilor și specificitatea lor sunt determinate în limfocite înainte de realizarea contactului fizic, real și direct, cu un anumit antigen. O situație similară se întâlnește și în cazul TCR din limfocitele T. Așadar, și în acest caz, se poate vorbi de un preformism în natura anticorpilor sintetizați de celulele B și a TCR-urilor, care nu au luat contactul cu antigenele. În celulele B virgine care produc atât IgM, cât și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
exonilor segmentului genic Cµ. La nivelul ultimului exon din Cµ se află segmentul de poliadenilare. Catena H este codificată integral de primii patru exoni. Ultimii doi exoni codifică pentru un segment polipeptidic care ancorează catenele H ale IgMm în membrana limfocitului B. Pentru forma legată de membrană a IgM, Cµ se notează µm, iar imunoglobulina matură este desemnată IgMm. Legarea antigenului declanșează trecerea de la sinteza IgMm la sinteza IgMs, adică a formei solubile a IgM, secretată, indusă de prezența antigenului specific
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
va fi translocat un segment C H . În diferitele celule B, segmentele genice VL și VH, cu anumite specificități pentru antigen, vor fi translocate lângă segmentele genice CL și respectiv CH cu specificități de izotip sau de alotip corespunzătoare. Pentru ca limfocitul B să sintetizeze o imunoglobulină eficientă în legarea antigenului, trebuie ca atât segmentul genic VL, cât și segmentul genic VH, supuse translocației să codifice pentru o aceeași specificitate de antigen. Aceasta presupune intervenția unor mecanisme de modulare de înaltă precizie
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
se determină redistribuirea setului de gene din celula-mamă în noi constelații de gene la celulele-fiice, făcând ca la acestea, să apară noi combinații de gene față de combinațiile de gene pe care le-a avut celula- mamă. Așadar, în cursul mitozei limfocitelor B se păstrează combinațiile cu specificitate de situs de segmente genice, conservându-se astfel și specificitatea antigenică a imunoglobulinelor produse de acestea. Rearanjamentul de segmente genice imunoglobulinice este posibil datorită secvențelor de recunoaștere existente în segmentele genice imunoglobulinice. Aceste rearanjamente
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
1, 2 sau alt număr de nucleotide, indivizibil cu 3, conduc la modificarea întregului cadru de citire, în aval de punctul în care s-a produs evenimentul mutațional. Asemenea evenimente conduc la realizarea unui rearanjament neproductiv de segmente genice în limfocit și, în condiții normale, mecanismele de reglarea celulară vor direcționa o astfel de celulă B spre un program de apoptoză (moarte celulară programată genetic). La toate asemenea surse de variabilitate a secvențelor de nucleotide în procesul asamblării de segmente genice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
ordinul 109. Un rearanjament fructuos de segmente genice imunoglobulinice poate fi precedat de numeroase rearanjamente eșuate, neproductive al căror efect ar fi dezastruos pentru organism, dacă asemenea rearanjamente abortive nu ar declașa spontan mecanismele celular-moleculare de reglaj genetic care direcționează limfocitele B incapabile de a realiza rearanjamentele corecte de segmente genice imunoglobulinice spre un program de apoptoză. Constatându -se că în timpul realizării răspunsului imun, în citoplasma limfocitelor mature primele care apar sunt catenele H, s-a dedus că mai întâi sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
asemenea rearanjamente abortive nu ar declașa spontan mecanismele celular-moleculare de reglaj genetic care direcționează limfocitele B incapabile de a realiza rearanjamentele corecte de segmente genice imunoglobulinice spre un program de apoptoză. Constatându -se că în timpul realizării răspunsului imun, în citoplasma limfocitelor mature primele care apar sunt catenele H, s-a dedus că mai întâi sunt rearanjate segmentele genice H, după care are loc rearanjarea de segmente genice L. Asamblarea catenelor ușoare și grele în dimeri și tetrameri este un proces complex
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
va determina modificări în secvența de aminoacizi a catenelor imunoglobulinice, la nivele corespunzătoare. Se produc deleții sau inserții de nucleotide în ADN, respectiv, de aminoacizi în catenele L și H (fig. 3.15). Clonarea și analiza segmentului ADN izolat din limfocitele B de la om care conține genele codificatoare pentru enzimele implicate în rearanjarea segmentelor genice imunoglobulinice au dat posibilitatea identificării a două gene strâns lincate și desemnate Rag-1 și Rag-2. Proteinele RAG1 și RAG2 sunt multifuncționale, având activități de endonucleaze și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]