9,718 matches
-
Dacă în urma unei translocații cromozomale, o protooncogenă este adusă în vecinătatea unui promotor activ, protooncogena va fi transcrisă cu o rată mult mai mare decât este transcrisă în mod obișnuit, ceea ce constituie o condiție suficientă pentru instalarea stării de transformare malignă. Experimental s-a constatat că pe o asemenea cale, protooncogena c-myc devine oncogenă celulară activă într-un mielom de șoarece și în cazul limfomului Burkitt, la om. Protooncogena c-myc este în mod normal localizată în cromozomul 8, într-un situs
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în cromozomul 8, într-un situs telomeric. Dacă prin translocație, această protooncogenă este transferată în cromozomul 2, într-o regiune în care sunt localizate genele pentru imunoglobuline, expresia acestei protooncogene este mult amplificată, devenind astfel oncogenă celulară și condiționând transformarea malignă a celulei, caracteristică limfoamelor. Când protooncogena c-myc este transferată din cromozomul 8 în cromozomul 14, în regiunea în care se află gene pentru imunoglobuline, condiția de transformare malignă a celulei determină manifestarea limfomului Burkitt. În 16% dintre cazurile de limfom
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
acestei protooncogene este mult amplificată, devenind astfel oncogenă celulară și condiționând transformarea malignă a celulei, caracteristică limfoamelor. Când protooncogena c-myc este transferată din cromozomul 8 în cromozomul 14, în regiunea în care se află gene pentru imunoglobuline, condiția de transformare malignă a celulei determină manifestarea limfomului Burkitt. În 16% dintre cazurile de limfom Burkitt, protooncogena c-myc este translocată din cromozomul 8 în cromozomul 22, într-o regiune în care se află, de asemenea, gene pentru imunoglobuline. Modificările cantitative în funcționarea protooncogenelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
asemenea condiții, rata transcrierii protooncogenei este foarte mare și, deși ea rămâne nemodificată ca secvență de nucleotide, iar produsul său proteinic nemodificat ca structură, prin intensificarea transcrierii și traducerii, protooncogena funcționează ca oncogenă celulară, condiționând conversia celulei pe calea transformării maligne. Conversia protooncogenei în oncogenă celulară se poate realiza și pe calea mutației punctiforme (deleții, adiții, inserții, substituții, inversii), care asigură modificarea calitativă a acesteia. Inserția virală asigură modularea cantitativă a transcrierii protooncogenei. Cele două alternative de conversie a unei protooncogene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
are ca rezultat conversia protooncogenei c-myc din cromozomul 1, în oncogenă celulară, deoarece este transcrisă la nivel înalt sub influența promotorilor activi ai genelor pentru imunoglobuline, transcrise activ în limfocite B. Limfocitele B se vor divide anarhic, permanent, devenind transformate malign. Instalarea stării de transformare malignă prin conversia protooncogenelor în oncogene celulare, pe oricare din căile enumerate mai sus este ireversibilă. Tandemul de protooncogene c-myc și c-ras, devenite oncogene celulare, poate funcționa cooperant, asigurând conversia eficientă a celulelor normale în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
c-myc din cromozomul 1, în oncogenă celulară, deoarece este transcrisă la nivel înalt sub influența promotorilor activi ai genelor pentru imunoglobuline, transcrise activ în limfocite B. Limfocitele B se vor divide anarhic, permanent, devenind transformate malign. Instalarea stării de transformare malignă prin conversia protooncogenelor în oncogene celulare, pe oricare din căile enumerate mai sus este ireversibilă. Tandemul de protooncogene c-myc și c-ras, devenite oncogene celulare, poate funcționa cooperant, asigurând conversia eficientă a celulelor normale în celule maligne. Conversia protooncogenelor în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
stării de transformare malignă prin conversia protooncogenelor în oncogene celulare, pe oricare din căile enumerate mai sus este ireversibilă. Tandemul de protooncogene c-myc și c-ras, devenite oncogene celulare, poate funcționa cooperant, asigurând conversia eficientă a celulelor normale în celule maligne. Conversia protooncogenelor în oncogene celulare poate avea loc și prin acțiunea carcinogenilor fizici, chimici sau biologici, prin oricare dintre mecanismele prezentate, care realizează amplificarea protooncogenei asociată cu conversia sa în oncogenă celulară. Agenții mutageni și/sau carcinogeni pot induce modificarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
starea condensată, neadecvată transcrierii genice, într-o stare relaxată, favorabilă desfășurării transcrierii genice, poate condiționa activarea unor gene, inclusiv a protooncogenelor ce pot fi transcrise cu o rată mult mai mare, condiție necesară și suficientă pentru instalarea stării de transformare malignă. Heterocromatinizarea este un mecanism eficient de reglare pe termen scurt a activității genice, la eucariote. Modificarea stării heterocromatice a unor domenii cromatiniene poate conduce la eucromatinizarea acestora și poate antrena activarea unor gene menținute în stare silențioasă; întâmplător pot fi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la eucromatinizarea acestora și poate antrena activarea unor gene menținute în stare silențioasă; întâmplător pot fi activate, prin niveluri înalte de transcriere, și protooncogene. Se înregistrează o perturbare a mecanismelor de control al diviziunii celulare și instalarea condiției de transformare malignă. Cercetările de biologie moleculară au identificat peste 30 de oncogene virale, dintre care mai bine studiate sunt v-abl 1, implicată în etiopatogeneza leucemiei Abelson, v-erb B și v-erb A, implicate în etiopatogeneza eritroblastozei aviare, v-fes - asociată sarcomului felin Fujinami
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în stare de amplificare în numeroase tumori, condiționând sinteza unor cantități excesive de proteine MYC și respectiv MYB, prin care este determinată supraexpresia genelor țintă și prin aceasta dezechilibrul funcțional al genomului și deturnarea evoluției normale a celulei spre transformarea malignă. Oncogena v-rel rezultă prin deleția protooncogenei rel, la nivelul regiunii codificatoare, dinspre terminalul carboxilic al proteinei REL. Alterarea structural-funcțională a capătului amino al acestei proteine modifică proprietățile sale de legare la ADN și condiționează malignizarea celulară. În anumite cazuri, deosebirile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
timp, au fost generați virioni VSR capabili să inducă sarcomul aviar, ceea ce s-a interpretat în termenii realizării unei recombinări între protooncogena c-src normală și oncogena v-src defectivă, cu geneza unei oncogene v-src normale, eficiente în inducerea stării de transformare malignă. Realizarea recombinării intragenice implică existența unei reale omologii de secvență a nucleotidelor între protooncogenă și oncogena virală. Deși la om se cunosc peste 100 tipuri diferite de neoplazii ce afectează diferite organe și țesuturi, până în prezent au fost identificate doar
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
MMTV) și virusurile leucemiei la șoarece, șobolan, bovine, feline și primate, desemnate MuLV, FeLV și respectiv, GaLV. Genomurile acestor virusuri conțin doar genele gag, pol și env, care funcționează în multiplicarea virală. Aceste virusuri au o altă dinamică a transformării maligne, comparativ cu aceea a virusurilor transductoare transformante, care poartă în genomul lor oncogene virale de orgine celulară. Exemplul cel mai ilustrativ este cel al genei v-src transdusă de virusul sarcomului Rous (RSV) sau oncogena v-myc, transdusă de virusul MC29, care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de ALV (Avian Leukemia Virus) apar numai după perioade latente de câteva luni, ceea ce este caracteristic pentru oncornavirusurile netransductoare, pentru tumorile induse de carcinogenii chimici și pentru majoritatea neoplasmelor umane. Perioada lungă de latență se datorează faptului că rata transformării maligne a celulelor infectate cu ALV este foarte scăzută și sugerează că este necesară o serie de schimbări adiționale, înainte de apariția fenotipului neoplazic. Frecvența scăzută a transformării celulare sub acțiunea oncornavirusurilor netransductoare este revelată de caracterul monoclonal al tumorilor induse. Tumorile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transcripțională a genei her-2 (DeltaHER-2) care nu conține exonul 16 și care codifică o formă alterată a receptorului HER-2, ce nu mai conține două resturi de cisteină în domeniul extracelular, și care ar putea avea un rol important în transformarea malignă. În urma secvențierii genei her-2 din 120 de tumori pulmonare primare, s-au identificat mutații în domeniul kinazic la 4% dintre cazuri și în 10% dintre adenocarcinoame. În carcinomul papilar intraductal mucinos, Schönleben și colaboratorii (2008) au pus în evidență o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de 343 aminoacizi, HER-2 este în proporție de 78% omoloagă cu secvența comună a membrilor familiei src; - segmentul carboxil terminal conține 18% prolină și are caracter hidrofob. Proteina HER-2 a fost identificată în țesutul epitelial normal dar și în cel malign, în țesutul neuronal, în țesutul inimii și în celulele hematopoietice. Expresia HER-2 este scazută în celulele mononucleare ale măduvei osoase și ale sângelui periferic. La mamifere, receptorul HER-2 joacă un rol important în dezvoltarea țesutului cardiac și neuronal. Amplificarea / supraexpresia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
epiteliale există aproximativ 20 000 receptori HER-2, pe suprafața unei celule epiteliale tumorale apar 2 000 000 receptori HER-2. Structura proteinei din celulele tumorale este aceeași cu cea din celulele normale, de unde se confirmă încă odată că starea de transformare malignă ține de un reglaj cantitativ (amplificare) al sintezei unor proteine relevante. Amplificarea genei apare în 92% dintre tumorile mamare cu nivele crescute ale proteinei HER-2, fapt neconfirmat încă și pentru alte localizări tumorale cu toate că amplificarea pare să fie o condiție
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
somatice, deschizând larg drumul cartării genice și efectuării unor experiențe sui-generis, în descifrarea mecanismelor vieții. Utilizarea metodelor biologiei moleculare a condus la deslușirea multor aspecte misterioase, criptice, ale tumorigenezei. Astfel, s-a constatat că fuziunea unor celule normale cu celule maligne conduce adesea la pierderea caracteristicilor tumorigenice ale hibrizilor celulari rezultați, aceștia căpătând un fenotip celular nontumorigenic. Supresia tumorigenezei nu putea fi explicată decât admițând că celulele normale conțin una sau mai multe gene care acționează ca reglatori negativi ai fenotipului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dependenței de ancorare, ceea ce se poate explica prin realizarea doar parțială a supresiei fenotipului tumorigenic al hibrizilor, nefiind o reversie completă a transformării celulare spre fenotipul normal. Constatarea a stat la originea unei concluzii remarcabile pentru înțelegerea fenomenului de transformare malignă și anume că DEZVOLTAREA UNUI FENOTIP PE DEPLIN MALIGN ARE LA BAZĂ ACTIVAREA UNEI ONCOGENE DOMINANTE, ASOCIATĂ CU PIEDEREA FUNCȚIEI UNEI GENE SUPRESOARE DE TUMORI (GST). Cele două evenimente sunt independente, deoarece cele două tipuri de gene aparțin unor categorii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
doar parțială a supresiei fenotipului tumorigenic al hibrizilor, nefiind o reversie completă a transformării celulare spre fenotipul normal. Constatarea a stat la originea unei concluzii remarcabile pentru înțelegerea fenomenului de transformare malignă și anume că DEZVOLTAREA UNUI FENOTIP PE DEPLIN MALIGN ARE LA BAZĂ ACTIVAREA UNEI ONCOGENE DOMINANTE, ASOCIATĂ CU PIEDEREA FUNCȚIEI UNEI GENE SUPRESOARE DE TUMORI (GST). Cele două evenimente sunt independente, deoarece cele două tipuri de gene aparțin unor categorii distincte de entități funcționale ale genomului normal, controlând procese
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
funcționale ale genomului normal, controlând procese esențiale pentru funcționarea unei celule eucariote. Dacă într-o celulă oarecare, evenimentul de activare a oncogenei este coincident cu cel de pierdere a funcției unei GST, în acea celulă se instalează ireversibil condiția transformării maligne. Aceasta condiționare reciprocă a fost o condiție esențială în salvarea vieții, altfel transformarea malignă s-ar fi produs mult mai frecvent și ar fi pus sub semnul întrebării existența multor specii: La Sancta Natura Fara da Se! Deosebit de semnificativă a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o celulă oarecare, evenimentul de activare a oncogenei este coincident cu cel de pierdere a funcției unei GST, în acea celulă se instalează ireversibil condiția transformării maligne. Aceasta condiționare reciprocă a fost o condiție esențială în salvarea vieții, altfel transformarea malignă s-ar fi produs mult mai frecvent și ar fi pus sub semnul întrebării existența multor specii: La Sancta Natura Fara da Se! Deosebit de semnificativă a fost constatarea că hibrizii celulari netumorigeni redobândesc fenotipul deplin tumorigenic, dacă linia celulară normală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
funcția oncogenei v-KI-ras de la șoarece este blocată de către o genă supresoare de tumori, desemnată Krev-1. Gena Krev-1 a fost revers transcrisă dintr-un ARNm sub formă de cADN care a fost inclus într-un construct plasmidic. Transferat într-o celulă malignă de șoarece, s-a constatat că plasmidul recombinant determină reconversia celulei maligne transgenizate într-o celulă normală. Pe de altă parte, experiențele de transgeneză cu oncogene au dovedit că numai anumite combinații de oncogene introduse în celulele normale induc transformarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumori, desemnată Krev-1. Gena Krev-1 a fost revers transcrisă dintr-un ARNm sub formă de cADN care a fost inclus într-un construct plasmidic. Transferat într-o celulă malignă de șoarece, s-a constatat că plasmidul recombinant determină reconversia celulei maligne transgenizate într-o celulă normală. Pe de altă parte, experiențele de transgeneză cu oncogene au dovedit că numai anumite combinații de oncogene introduse în celulele normale induc transformarea malignă. Dintr-o asemenea constatare se desprinde concluzia că nu toate combinațiile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de șoarece, s-a constatat că plasmidul recombinant determină reconversia celulei maligne transgenizate într-o celulă normală. Pe de altă parte, experiențele de transgeneză cu oncogene au dovedit că numai anumite combinații de oncogene introduse în celulele normale induc transformarea malignă. Dintr-o asemenea constatare se desprinde concluzia că nu toate combinațiile de oncogene sunt eficiente în inducerea transformării maligne, ci doar acelea care includ oncogene cu funcții complementare sau care afectează genomul în două elemente distincte, ceea ce susține ipoteza „dublei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
altă parte, experiențele de transgeneză cu oncogene au dovedit că numai anumite combinații de oncogene introduse în celulele normale induc transformarea malignă. Dintr-o asemenea constatare se desprinde concluzia că nu toate combinațiile de oncogene sunt eficiente în inducerea transformării maligne, ci doar acelea care includ oncogene cu funcții complementare sau care afectează genomul în două elemente distincte, ceea ce susține ipoteza „dublei lovituri” a lui Knudson. Oncogenele introduse în celulele in vitro induc accelerarea ratei de creștere și diviziune, chiar în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]