9,381 matches
-
a permis utilizarea tehnologiilor de imunizare ADN și stimularea imunității protectoare antitumorale. Numeroase studii pe modele animale au demonstrat importanța celulelor T în regresia tumorală. Un set particular al acestor celule desemnate TIL reprezintă celule efectoare potente, implicate în regresia tumorală, ele fiind mult mai eficiente în medierea regresiei in vivo a tumorilor, decât sunt celulele LAK (celule killer activate de limfokina IL-2). Identificarea antigenelor specific tumorale sau asociate tumorilor și care să fie recunoscute de celulele T poate avea o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
set particular al acestor celule desemnate TIL reprezintă celule efectoare potente, implicate în regresia tumorală, ele fiind mult mai eficiente în medierea regresiei in vivo a tumorilor, decât sunt celulele LAK (celule killer activate de limfokina IL-2). Identificarea antigenelor specific tumorale sau asociate tumorilor și care să fie recunoscute de celulele T poate avea o importanță excepțională pentru producerea vaccinurilor antitumorale. Unul dintre avantajele majore ale vaccinării ADN este capacitatea acesteia de a induce răspunsul imun mediat celular, specific față de celulele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sau asociate tumorilor și care să fie recunoscute de celulele T poate avea o importanță excepțională pentru producerea vaccinurilor antitumorale. Unul dintre avantajele majore ale vaccinării ADN este capacitatea acesteia de a induce răspunsul imun mediat celular, specific față de celulele tumorale care exprimă antigenul. Au fost realizate tratamente antitumorale cu vaccinuri ADN care țintesc în mod specific celulele melanomului, prin injecții directe intratumorale cu constructe ADN care au gena β-galactozidazei sub controlul direct al unui promotor cu specificitate melanocitară (Vile și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu specificitate melanocitară (Vile și Hart, 1993). Vaccinul a stimulat expresia β-galactozidazei în melanoamele B16 la șoarecii singenici, nu însă și în tumorile Colo 26. Aceste experiențe au evidențiat capacitatea de stimulare directă și specifică a expresiei genelor la situsul tumoral și oferă o strategie de limitare a expresiei genice în celulele tumorale. Această tehnologie ar putea produce un vaccin ADN care să codifice pentru o proteină toxică, exprimată numai în celulele tumorale, eliminând inconvenientul distrugerii celulelor sănătoase, așa cum se întâmplă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în melanoamele B16 la șoarecii singenici, nu însă și în tumorile Colo 26. Aceste experiențe au evidențiat capacitatea de stimulare directă și specifică a expresiei genelor la situsul tumoral și oferă o strategie de limitare a expresiei genice în celulele tumorale. Această tehnologie ar putea produce un vaccin ADN care să codifice pentru o proteină toxică, exprimată numai în celulele tumorale, eliminând inconvenientul distrugerii celulelor sănătoase, așa cum se întâmplă în tratamentele radio- sau chimioterapice antitumorale actuale. Într-un alt experiment, au
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
directă și specifică a expresiei genelor la situsul tumoral și oferă o strategie de limitare a expresiei genice în celulele tumorale. Această tehnologie ar putea produce un vaccin ADN care să codifice pentru o proteină toxică, exprimată numai în celulele tumorale, eliminând inconvenientul distrugerii celulelor sănătoase, așa cum se întâmplă în tratamentele radio- sau chimioterapice antitumorale actuale. Într-un alt experiment, au fost manipulate genetic celulele de melanom B16, pentru a produce una dintre următoarele citokine: IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IFN-γ sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
codifică pentru secvența scFv a Ig de suprafață a limfomului murin BCL1, sub controlul repetiției lungi terminale a virusului sarcomului Rous (RSV LTR). Injectarea intramusculară a plasmidului a indus sinteza anti-Id, la aproximativ 50% dintre șoareci, cu reactivitate față de celulele tumorale BCL1. S-au realizat și constructe care codifică pentru IL-2 sau GM-CSF. Studiile au demonstrat eficiența vaccinurilor ADN în stimularea unui răspuns imun specific față de antigenele tumorale. Modelul limfomului este unul dintre puținele modele disponibile pentru evaluarea efectelor vaccinului ADN
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a indus sinteza anti-Id, la aproximativ 50% dintre șoareci, cu reactivitate față de celulele tumorale BCL1. S-au realizat și constructe care codifică pentru IL-2 sau GM-CSF. Studiile au demonstrat eficiența vaccinurilor ADN în stimularea unui răspuns imun specific față de antigenele tumorale. Modelul limfomului este unul dintre puținele modele disponibile pentru evaluarea efectelor vaccinului ADN față de antigenele specific tumorale. Unele încercări clinice, la scară redusă, au fost deja realizate la om, la pacienți cu limfoame, care nu au răspuns la chimioterapia convențională
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
realizat și constructe care codifică pentru IL-2 sau GM-CSF. Studiile au demonstrat eficiența vaccinurilor ADN în stimularea unui răspuns imun specific față de antigenele tumorale. Modelul limfomului este unul dintre puținele modele disponibile pentru evaluarea efectelor vaccinului ADN față de antigenele specific tumorale. Unele încercări clinice, la scară redusă, au fost deja realizate la om, la pacienți cu limfoame, care nu au răspuns la chimioterapia convențională (Stevenson și colab., 1995). Antigenul carcinoembrionar (CEA) - una dintre cele mai bine caracterizate antigene umane, asociate tumorilor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
răspuns la chimioterapia convențională (Stevenson și colab., 1995). Antigenul carcinoembrionar (CEA) - una dintre cele mai bine caracterizate antigene umane, asociate tumorilor și α-fetoproteina (AFP) sunt considerate proteine oncofetale. Acestea au fost primele antigene asociate tumorilor umane și utilizate ca markeri tumorali, în diagnosticul unor tumori. Imunogenetică și Oncogenetică 511 a) Antigenul carcinoembrionar (CEA) este o glicoproteină membranară foarte glicozilată, integrată, de 180-200 kD. CEA este un grup foarte heterogen de molecule, cu o cantitate foarte variabilă de glucide. Raportul proteine/glucide
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unitare, fie peptide, într-o varietate de vectori adjuvanți sau vectori virali manipulați genetic (Cohen, 1993). Majoritatea acestor vaccinuri au țintit melanoame și neoplazii de colon, unele utilizând antigena purificată, iar altele au folosit vaccinuri cu un amestec de antigene tumorale. Natura și design-ul vaccinurilor joacă un rol semnificativ în determinarea capacității lor de a induce imunitatea protectoare antitumorală. Proiectarea acestor vaccinuri a urmărit fie să stimuleze răspunsul imun umoral (sinteza anticorpilor), fie un răspuns imun mediat de celule T
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la terapia tradițională. Cercetările lui S.A. Rosenberg (1985-1996) au fost deschizătoare de drum în terapia genică. Testele clinice timpurii au demonstrat că incubarea ex vivo a limfocitelor pacientului neoplazic cu IL-2, activează o populație de limfocite care poate distruge celulele tumorale rezistente la celulele natural killer (NK), dar nu și celulele normale (Mule și colab., 1984). Asemenea celule au fost denumite celule LAK sau limfocite granulare mari care prezintă activitate LAK. Studiile ulterioare au evidențiat efecte toxice secundare la pacienții cărora
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
vivo a limfocitelor T, izolate direct din tumorile pacientului (TIL) și reinfuzate aceluiași pacient. Circa 38% dintre pacienții cu melanoame au prezentat un răspuns cel puțin parțial pozitiv (Rosenberg, 1991). Teste clinice recente au implicat infecția ex vivo a celulelor tumorale ale pacientului cu vectori retrovirali, cu gena pentru IL-2 sau pentru TNF (Rosenberg și colab., 1992), cu scopul introducerii genelor citokinelor imunomodulatoare chiar în celulele tumorale, pentru a preveni efectele toxice secundare ale infuziei intravenoase de citokine și pentru a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
parțial pozitiv (Rosenberg, 1991). Teste clinice recente au implicat infecția ex vivo a celulelor tumorale ale pacientului cu vectori retrovirali, cu gena pentru IL-2 sau pentru TNF (Rosenberg și colab., 1992), cu scopul introducerii genelor citokinelor imunomodulatoare chiar în celulele tumorale, pentru a preveni efectele toxice secundare ale infuziei intravenoase de citokine și pentru a amplifica răspunsul imun local la prezența tumorii. Utilizându-se un vaccin ADN ce cuprinde și gena HLA-B7 din CMH clasa I, s-a realizat tratarea unor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ale infuziei intravenoase de citokine și pentru a amplifica răspunsul imun local la prezența tumorii. Utilizându-se un vaccin ADN ce cuprinde și gena HLA-B7 din CMH clasa I, s-a realizat tratarea unor bolnavi cu melanoame metastazice și noduli tumorali subcutanați. Scopul a fost de a amplifica imunogenitatea tumorilor, pe calea creșterii nivelului de prezentare a antigenelor prin intermediul moleculelor HLA-B7. Expresia genei HLA-B7 a putut fi detectată în biopsiile prelevate de la pacienți la care se realizase fie inocularea directă intratumorală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
directă intratumorală, fie injectarea cateterică a acestei gene în plămân, complexată cu un vector liposomic, bazat pe colesterol (Nabel și colab., 1993, 1994). S-a remarcat producerea CTL specifice tumorilor în sângele a trei dintre cei cinci pacienți, cu regresia tumorală a nodulului tratat și totala regresie a tumorilor metastazice la situsuri distante (Nabel și colab., 1994). Aceste rezultate au generat mari speranțe în dezvoltarea viitoare a protocoalelor de vaccinare ADN pentru terapia neoplaziilor. Vaccinarea ADN oferă multiple avantaje pentru terapia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu alte tehnici de obținere a vaccinurilor recombinante, vii sau atenuate (fig. 32.1). Vaccinurile ADN care cuprind gene ce codifică pentru citokine sau gene pentru CMH clasa I pot stimula răspunsul imun local prin recrutarea celulelor imune la situsul tumoral. Pentru utilizarea eficientă a vaccinurilor ADN este necesară realizarea unor cercetări complexe, suplimentare, întrucât se cunosc prea puțin mecanismele prin care sistemul imunitar este stimulat să producă anticorpi sau CTL cu specificitate tumorală, după vaccinarea ADN. Tehnicile de terapie genică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
local prin recrutarea celulelor imune la situsul tumoral. Pentru utilizarea eficientă a vaccinurilor ADN este necesară realizarea unor cercetări complexe, suplimentare, întrucât se cunosc prea puțin mecanismele prin care sistemul imunitar este stimulat să producă anticorpi sau CTL cu specificitate tumorală, după vaccinarea ADN. Tehnicile de terapie genică necesită un eveniment de infecție cu un virus nepatogen, manipulat genetic, pentru a se realiza transducția genei de interes, în organismul afectat de o tară ereditară. Teoretic, astfel de tehnici mimează o infecție
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
au realizat un vaccin pentru HSV-2, prin injectarea parenterală directă a ADN plasmidic cu un facilitator de preluare a ADN și de expresie, reprezentat de bupivocaină. Preluarea și exprimarea directă a ADN in vivo permite prezentarea peptidelor virale, bacteriene sau tumorale, ale căror gene sunt inserate în constructul plasmidic, exprimare care este realizată în contextul ambelor clase de antigene CMH I și II. Injectarea parenterală a unui vector de expresie desemnat HIV-1-gp 160, în prezența bupivocainei, a indus răspunsul imun umoral
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
derivat din plachete (PDGFR). Utilizarea acestor medicamente a generat obținerea unor date relevante referitoare la aplicarea terapeuticii țintite, a terapiei inhibitorilor kinazelor în oncologie, evidențiind necesitatea cunoașterii bazelor moleculare ale tumorigenezei și corelativ cu aceasta, necesitatea analizei moleculare a țesuturilor tumorale în practica clinică. Încă din ultimele decenii ale secolului XX, s-a descoperit faptul că virusurile oncogene animale codifică pentru tirozinkinaze și s-a întrezărit posibilitatea unei terapeutici țintite spre acest grup de enzime esențiale în inițierea și promovarea dezvotării
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în practica clinică. Încă din ultimele decenii ale secolului XX, s-a descoperit faptul că virusurile oncogene animale codifică pentru tirozinkinaze și s-a întrezărit posibilitatea unei terapeutici țintite spre acest grup de enzime esențiale în inițierea și promovarea dezvotării tumorale. La început au fost efectuate experiențe în culturi de celule și de țesuturi in vitro prin care s-a dovedit că unele medicamente precum herbimicina și staurosporina prezintă acțiune antiproliferativă față de celulele tumorale în care sunt exprimate activități tirozinkinazice. Din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
enzime esențiale în inițierea și promovarea dezvotării tumorale. La început au fost efectuate experiențe în culturi de celule și de țesuturi in vitro prin care s-a dovedit că unele medicamente precum herbimicina și staurosporina prezintă acțiune antiproliferativă față de celulele tumorale în care sunt exprimate activități tirozinkinazice. Din păcate, de la început a existat un oarecare scepticism asupra succesului unei asemenea strategii terapeutice, generat de toxicitatea pe care o pot avea asemenea inhibitori kinazici bazată pe inhibiția numeroaselor ținte kinazice, dintre care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
buclei de legare a ATP, situsul de legare a ATP reprezentând un motiv cu semnătură înalt conservată în esență, în toate domeniile kinazelor. În consecință, au început strădaniile în direcția identificării unor compuși inhibitori cu mai mare specificitate pentru celulele tumorale. Abordând problema în mod empiric, de screening a sute de compuși cu efect inhibitor asupra kinazelor, unele echipe de cercetare au reușit să identifice asemenea compuși, fără să se cunoască ce stă la baza unei asemenea acțiuni selective. Cercetările lui
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unei anumite kinaze într-o tumoră umană oarecare poate constitui ținta unui medicament potrivit ei. În opinia lui Sawyers, un inhibitor de kinază va fi eficient numai dacă el inhibă o țintă a cărei funcție este esențială pentru menținerea fenotipului tumoral. Cum am putea identifica asemenea kinaze? În două patologii umane tumorale - cancerul de sân și LCM - sunt țintite direct gene pentru două tirozinkinaze diferite și anume: Her-2/neu și, respectiv Bcr-Abl, fie prin amplificare genică, fie prin translocație cromozomală (Press
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unui medicament potrivit ei. În opinia lui Sawyers, un inhibitor de kinază va fi eficient numai dacă el inhibă o țintă a cărei funcție este esențială pentru menținerea fenotipului tumoral. Cum am putea identifica asemenea kinaze? În două patologii umane tumorale - cancerul de sân și LCM - sunt țintite direct gene pentru două tirozinkinaze diferite și anume: Her-2/neu și, respectiv Bcr-Abl, fie prin amplificare genică, fie prin translocație cromozomală (Press și colab., 1990; Sawyers, 1999). Faptul că fiecare dintre aceste kinaze
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]