KorAP: Find »[drukola/base=ereditar & drukola/pos=adjective]« with Poliqarp

<1 ...66 67 68 ...204 >

5,096 matches

Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483

peste 50 de tipuri de neoplazii ereditare, moștenite dominant printre care: retinoblastomul, neoplazia familială de colon, cu cele două variante (polipoza adenomatoasă familială și neoplazia ereditară nonpolipozică), neoplazia ereditară de sân și ovar, sindromul Li-Fraumeni. Prototipul acestora este retinoblastomul. Mutația ereditară, transmisă pe linia germinală, nu este însă suficientă pentru instalarea condiției oncogenice. Ea conferă numai susceptibilitatea la neoplazie pentru individul purtător. Pentru desăvârșirea expresiei stării maligne, predispoziția trebuie să se asocieze cu un eveniment de mutație somatică (cea de a

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
de trei ani. Depistat de timpuriu, retinoblastomul poate fi tratat cu succes, astfel că mulți dintre cei afectați ajung la vârsta reproducerii. Așa a fost posibilă constatarea că malignitatea are două forme: una sporadică, dobândită postnatal, neereditară, și alta moștenită (ereditară sau familială). La rândul lor, cei care moștenesc boala, transmit gena susceptibilității la retinoblastom la jumătate dintre copiii lor, în conformitate cu legile lui Mendel, după un model de transmitere a unei gene autozomal dominante, imperfect penetrantă. În forma ereditară a retinoblastomului

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
alta moștenită (ereditară sau familială). La rândul lor, cei care moștenesc boala, transmit gena susceptibilității la retinoblastom la jumătate dintre copiii lor, în conformitate cu legile lui Mendel, după un model de transmitere a unei gene autozomal dominante, imperfect penetrantă. În forma ereditară a retinoblastomului, pacienții prezintă multiple tumori retiniene clonale, bilaterale (în ambii ochi) și multifocale, pe când în forma sporadică, simptomatologia este de regulă unilaterală și unifocală (se dezvoltă o singură tumoră, într-un singur ochi) și la o vârstă mai înaintată

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
potențială, de a face boala. Deși susceptibilitatea la retinoblastom se transmite într-o manieră ereditar-dominantă, moștenirea genei de susceptibilitate nu este suficientă prin ea însăși, pentru a transforma o celulă retinală normală într-una tumorală. Astfel, pacienții cu retinoblastom moștenit (ereditar) dezvoltă doar câteva creșteri tumorale focale, pe un fond de câteva milioane de celule retinale fenotipic normale. Deși toate celulele retinale au moștenit gena susceptibilității la retinoblastom, cele mai multe dintre ele rămân neafectate și funcționează normal, astfel că numai o mică

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
neoplazice. Rezultă deci că, la nivel celular, moștenirea genei de susceptibilitate la retinoblastom nu este suficientă pentru transformarea neoplazică, fiind necesară apariția și a altor alterări genomice, pentru a fi exprimat un fenotip pe deplin tumoral (Cooper, 1995). În forma ereditară a retinoblastomului, primul eveniment determinant al condiției patologice manifeste apare în linia germinală a părintelui, iar cel de al doilea eveniment apare în celula retinală țintă a copilului. În forma sporadică de retinoblastom, ambele evenimente au loc în una și

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
fiind încadrată în familia genelor supresoare de tumori (GST). În forma sa mutantă rb1 și în condiții specifice, încadrate în modelul Knudson, ea determină apariția retinoblastomului. Pe baza analizei statistice a frecvenței comparative și a vârstei la care apar formele ereditară și sporadică de retinoblastom, Alfred Knudson (1971) într-un studiu profetic, apărut în Proceedings of National Academy of Sciences, USA, 68, 820-823, a propus modelul de transformare malignă care îi poartă numele. El a dedus ca retinoblastomul poate fi provocat

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
National Academy of Sciences, USA, 68, 820-823, a propus modelul de transformare malignă care îi poartă numele. El a dedus ca retinoblastomul poate fi provocat numai dacă într-o celulă apar două mutații concomitente (fig. 21.1). Astfel, în forma ereditară a retinoblastomului, prima mutație apare în linia germinală și, în consecință, este moștenită nu numai de către toate celulele retinale, dar și de către toate celulele viitorului organism. A doua mutație apare în celulele somatice, în cursul primelor faze ale dezvoltării embrionare

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
apare faptul că celulele sângelui pacienților cu forma sporadică de retinoblastom prezentau ambii cromozomi ai perechii 13 normali, un indiciu că deleția benzii 13q14 a apărut ca o mutație somatică, doar în celulele retinale, în cursul dezvoltării tumorii. Analiza formei ereditare și a formei sporadice de retinoblastom susține cu claritate modelul Knudson, demonstrându-se că dezvoltarea retinoblastomului necesită două mutații distincte ale alelelor genei Rb1+. În forma ereditară una dintre mutații este deja prezentă în toate celulele organismului, inclusiv în cele

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
o mutație somatică, doar în celulele retinale, în cursul dezvoltării tumorii. Analiza formei ereditare și a formei sporadice de retinoblastom susține cu claritate modelul Knudson, demonstrându-se că dezvoltarea retinoblastomului necesită două mutații distincte ale alelelor genei Rb1+. În forma ereditară una dintre mutații este deja prezentă în toate celulele organismului, inclusiv în cele ale retinei, fiind moștenită pe linie germinală și transmisă de către unul dintre părinți. În consecință, mai este necesară o singură mutație, pentru a fi îndeplinită cerința „dublei

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
aceeași celulă retinoblastică - situație excepțional de rară - ele conduc la instalarea condiției maligne. Așa se explică raritatea acestei forme de retinoblastom și existența unei singure tumori, de regulă unilaterală. Retinoblastomul sporadic are caracter unifocal și unilateral. Prin contrast, în forma ereditară de retinoblastom, tumorile sunt multiple (multifocale) și de regulă, bilaterale, indiciu că a doua „lovitură” a avut loc într-un stadiu timpuriu al embriogenezei ca mutație somatică în oricare retinoblast. Forma ereditară de retinoblastom este mult mai frecventă decât cea

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
caracter unifocal și unilateral. Prin contrast, în forma ereditară de retinoblastom, tumorile sunt multiple (multifocale) și de regulă, bilaterale, indiciu că a doua „lovitură” a avut loc într-un stadiu timpuriu al embriogenezei ca mutație somatică în oricare retinoblast. Forma ereditară de retinoblastom este mult mai frecventă decât cea neereditară, deoarece este condiționată de deleția benzii 13q14, doar a unuia dintre cromozomii 13 (moștenită de la unul dintre părinți) asociată cu mutația somatică, la nivelul celei de a doua copii a genei

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
ani, la nivel cromozomal și molecular. Deleții apărute în cromozomul 13, într-o regiune care cuprinde fără excepție și banda 13q14, au fost decelate la mulți dintre pacienții cu retinoblastom. Observația clinică potrivit căreia celulele retinale de la pacienții cu retinoblastom ereditar nu prezintă fenotip heterozigot a permis să se postuleze că cel de al doilea eveniment mutațional pentru inițierea acestui tip de neoplazie ar conduce la inactivarea sau eliminarea alelei de tip sălbatic, din locusul pentru retinoblastom. Al doilea eveniment poate

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
alelei normale sau de pierderea regiunii din cromozom în care se află gena sau chiar a întregului cromozom, ceea ce conduce la fenomenul de pierdere a heterozigoției (LOH) (fig. 21.7 și fig. 21.8). Analiza tumorilor din cazurile de retinoblastom ereditar a arătat că era eliminat din tumoră cromozomul de la părintele purtător al alelei sălbatice (normale) (Cavenee și colab., 1985). Cercetările au evidențiat că atât formele ereditare cât și cele sporadice de retinoblastom implică același mecanism mutațional care anulează funcția genei

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
LOH) (fig. 21.7 și fig. 21.8). Analiza tumorilor din cazurile de retinoblastom ereditar a arătat că era eliminat din tumoră cromozomul de la părintele purtător al alelei sălbatice (normale) (Cavenee și colab., 1985). Cercetările au evidențiat că atât formele ereditare cât și cele sporadice de retinoblastom implică același mecanism mutațional care anulează funcția genei normale, localizată în cromozomul 13q14 (fig. 21.8) și cel puțin în unele cazuri, mutațiile induc homozigotarea pentru o deleție a genei responsabile de retinoblastom (fig

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
funcția genei normale, localizată în cromozomul 13q14 (fig. 21.8) și cel puțin în unele cazuri, mutațiile induc homozigotarea pentru o deleție a genei responsabile de retinoblastom (fig. 21.9). Gena mutantă, prin deleție, moștenită de copiii afectați de retinoblastom ereditar, a fost notată cu rb1, fiind cartată în 13q14 și a fost clonată de către Friend și colaboratorii (1986). Confirmarea definitivă a modelului Knudson al celor două « lovituri » a fost adusă de analiza genei rb1, atât în celulele retinale cât și

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
dintre mecanismele de acțiune a proteinei RB1. Proteinele codificate de o varietate de oncogene și gene supresoare de tumori funcționează ca molecule de reglare a transcrierii genelor. Deși delețiile 13q14 sunt evidente, cel puțin în unele cazuri de retinoblastom, fie ereditare, fie sporadice, în majoritatea situațiilor analizate nu a fost posibilă detectarea unor anomalii cariotipice, de unde s-a dedus că în asemenea situații, pierderea funcției genei a fost consecința apariției fie a unor deleții mici, nedetectabile cariotipic, fie a unor mutații

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
se disting ușor, deoarece fiecare codifică pentru o altă izozimă (izoenzimă) a esterazei D, cele două izozime putând fi separate electroforetic. Astfel, heterozigoția la locusul esterazei D oferă o genă marker lincată care poate fi urmărită în familiile cu retinoblastom ereditar (fig. 21.14). Studiile au dovedit linkage-ul strâns dintre esteraza D și dezvoltarea retinoblastomului, în familiile în care delețiile cromozomale nu sunt aparente. Copiii dintr-o familie cu retinoblastom ereditar, afectați de retinoblastom, moștenesc totdeauna gena pentru o anumită izozimă

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
marker lincată care poate fi urmărită în familiile cu retinoblastom ereditar (fig. 21.14). Studiile au dovedit linkage-ul strâns dintre esteraza D și dezvoltarea retinoblastomului, în familiile în care delețiile cromozomale nu sunt aparente. Copiii dintr-o familie cu retinoblastom ereditar, afectați de retinoblastom, moștenesc totdeauna gena pentru o anumită izozimă a esterazei D, pe când copii din aceeași familie neafectați de retinoblastom, moștenesc gena pentru cealaltă izozimă a esterazei D. Aceasta este dovada peremptorie că susceptibilitatea la retinoblastom a fost moștenită

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
la apariția retinoblastomului apare prin pierdere cromozomală și duplicația cromozomului 13 rămas (disomie uniparentală). Celulele tumorale sunt astfel homozigote pentru ESD-2 și gena mutantă a retinoblastomului Rb- și exprimă doar esteraza D-2 (din Cooper, 1995). În cazurile de retinoblastom ereditar, alela normală a esterazei D se pierde (deleție) din celulele tumorale, stare moștenită de la părintele normal, neafectat de retinoblastom. Gena mutantă pentru retinoblastom a fost menținută în celulele tumorale, din care s-a pierdut alela normală. Apariția homozigoției pentru o

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
retinoblastom, de la o serie de pacienți. În numeroase situații s-au identificat persoane care erau heterozigote pentru un RFLP în celulele sangvine, dar homozigote pentru același RFLP în tumorile retiniene. S-a mai constatat că în ambele cazuri de retinoblastom ereditar, cromozomul 13 al părintelui afectat (purtător al mutației) era totdeauna prezent în celulele tumorale. Thaddeus Druja și colaboratorii (1986) au realizat un screening al retinoblastomului cu probe derivate din regiunea 13q14, identificând tumori cu deleții homozigote de cel puțin 25

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
la proliferarea celulară necontrolată și dezvoltarea tumorii. În concluzie, considerând nivelul celular, oncogeneza retinală este un eveniment extrem de rar, deoarece retinoblastele sunt precursorii pentru aproximativ 108 celule diferențiate ale retinei. Primul eveniment al genezei retinoblastomului este același, atât în forma ereditară, cât și în forma sporadică de retinoblastom. Localizarea mutației primare în retinoblastom a fost posibilă, deoarece au fost identificate deleții constitutive la nivelul 13q14, în unele cazuri (Knudson și colab., 1976; Yunis și Ramsay, 1978). Cazurile ereditare care nu prezintă

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
atât în forma ereditară, cât și în forma sporadică de retinoblastom. Localizarea mutației primare în retinoblastom a fost posibilă, deoarece au fost identificate deleții constitutive la nivelul 13q14, în unele cazuri (Knudson și colab., 1976; Yunis și Ramsay, 1978). Cazurile ereditare care nu prezintă deleții au aceeași localizare a defectului, în cromozomul 13, fapt dovedit prin studii de linkage dintre gena candidat pentru retinoblastom și gena esterazei D. Banda 13q14 prezintă deleție parțială și în cazurile de retinoblastom sporadic, de unde se

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
utili în genetica forensinică. Dar acești markeri polimorfici de secvență microsatelitică sunt uneori strâns lincați cu anumite gene care pot condiționa diferite stări patologice. Cosegregarea markerilor ADN polimorfici cu genele patologice oferă posibilitatea aprecierii riscului susceptibilității pentru o anumită maladie ereditară. Exemplul edificator este oferit de cosegregarea cu sindromul Lynch, a markerului ADN înalt polimorf desemnat D2 S123, localizat 2p. Sindromul este unul dintre cele mai frecvente sindroame ereditare asociate cu tumori maligne (colorectale, endometrale, ovariene, gastrice, pancreatice, laringiene, ale căilor

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
cu genele patologice oferă posibilitatea aprecierii riscului susceptibilității pentru o anumită maladie ereditară. Exemplul edificator este oferit de cosegregarea cu sindromul Lynch, a markerului ADN înalt polimorf desemnat D2 S123, localizat 2p. Sindromul este unul dintre cele mai frecvente sindroame ereditare asociate cu tumori maligne (colorectale, endometrale, ovariene, gastrice, pancreatice, laringiene, ale căilor urinare), manifestate până la vârsta de 50 de ani. Gena susceptibilității cu localizare 2p a fost desemnată fcc - acronim derivat de la „Familial Colon Cancer”- iar mai recent aceasta a

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
în etiopatogeneza neoplaziilor, s-a demonstrat că și mutația genelor de stabilitate genomică poate fi un factor concurențial al instalării condiției de transformare malignă. În condiție de instabilitate genomică, asociată la aproape 15% dintre tumorile maligne de colon, sporadice și ereditare, nenumărate situsuri microsatelitice ale genomului uman sunt afectate de mutații. Mutațiile apărute la nivelul microsateliților se întâlnesc în tumorile cu fenotip RER+, adică fenotip mutator, cu erori în replicare. Genele h msh2 (2p 16), hmlh (3p 21-23), hpms1 (2q 31-33

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]