3,095 matches
-
-o categorie aparte de celule somatice, reprezentate de limfocitele induse să sintetizeze Ig sau TCR față de antigenele cu care organismul vine în contact la un moment dat. Fiecare segment genic imunoglobulinic, luat individual, nu are capacitatea de a funcționa ca genă, dar informația genetică deținută în secvența sa de nucleotide devine parte constituentă a informației genetice din secvența de nucleotide a genei integrale imunoglobulinice, rezultată prin rearanjamentul mai multor asemenea segmente genice din locusul genic pentru imunoglobulină. Fiecare individ uman moștenește
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
segmente genice și o singură regiune variabilă codificată de doar una dintre cele câteva sute posibile segmente genice pentru regiunea variabilă (V) a catenelor imunoglobulinice ? S-a ajuns la concluzia că în cazul organizării informației genetice operative pentru sistemul imunitar, „gena” înseamnă de fapt o secvență de ADN, care codifică doar o anumită parte a catenei polipeptidice imunoglobulinice L sau H. Nici una dintre aceste „gene” nu se poate exprima ca o unitate funcțională (cistron), independentă, precum se exprimă oricare genă, în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
imunitar, „gena” înseamnă de fapt o secvență de ADN, care codifică doar o anumită parte a catenei polipeptidice imunoglobulinice L sau H. Nici una dintre aceste „gene” nu se poate exprima ca o unitate funcțională (cistron), independentă, precum se exprimă oricare genă, în înțelesul clasic al noțiunii. Astfel, unele asemenea „gene” codifică pentru regiunea variabilă (V) a catenei imunoglobulinice, pe când, altele asemenea „gene” codifică pentru regiunea constantă a uneia și aceleiași catenei polipeptidice imunoglobulinice. În cazul sistemului imunitar se înregistrează astfel un
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
regiunea variabilă (V) a catenei imunoglobulinice, pe când, altele asemenea „gene” codifică pentru regiunea constantă a uneia și aceleiași catenei polipeptidice imunoglobulinice. În cazul sistemului imunitar se înregistrează astfel un caz excepțional, violare a paradigmei geneticii moleculare care are formularea: „o genă - o catenă polipeptidică”, aplicându-se mai curând formularea „două gene» - o catenă polipeptidică”. Pentru a nu se crea confuzie, s-a convenit că în analiza organizării informației genetice pentru sinteza imunoglobulinelor să se folosească noțiunea de „ segmente genice” pentru secvențele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de catene L și tot atâtea tipuri diferite de catene H, dacă cele două tipuri de catenă se asociază la întâmplare, spre a forma tetramerul imuno-globulinic. Dacă fiecare dintre moleculele Ig atât de diferite ar fi codificată de câte o genă separată, ar fi necesare milioane de gene, doar pentru sinteza imunoglobulinelor. Se știe însă că secvențierea celui mai complex genom, cel al speciei umane, a evidențiat existența doar a circa 35 000 gene distincte, dintre care doar câteva au semnificație
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
segmente genice JK este utilizat în unirea segmentelor genice VK și CK, rezultând un rearanjament de segmente genice VK-JK-CK în care intră doar câte unul dintre asemenea componente. De fapt, această combinație de segmente genice imunoglobulinice cu continuitate covalentă, reprezintă gena funcțională în dirijarea sintezei catenei imunoglobulinice LK. În celulele pre-B, segmentele genice VK, JK și CK sunt dispuse în această ordine în cromozom, dar ele sunt separate la distanțe mari prin interpunerea unor sectoare spațiatoare din duplexul ADN. Fiecare segment
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
aducerea prin deleție sau inversie cu specificitate de situs a unui segment genic C în nemijlocita vecinătate a suprasegmentului genic V-J, constituindu-se astfel o suprastructură de segmente genice nemijlocit lincate prin legături covalente fosfodiesterice, V-J-C. Această suprastructură reprezintă gena imunoglobulinică funcțională în dirijarea sintezei unei catene imunoglobulinice. O asemenea combinație succesivă de segmente genice distincte, cu realizarea unui cistron imunoglobulinic, a fost numită recombinare somatică. Această suită de evenimente se desfășoară în cursul determinării și diferențierii limfocitului matur, în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
una speculativă, dar ea ar putea beneficia și de argumentul că mecanismul crossing-over-ului inegal a fost funcțional în geneza multiplelor segmente genice pentru regiunea variabilă ca și pentru regiunea constantă a imunoglobulinelor și însăși geneza genelor imunoglobulinice pornind dintr-o genă ancestrală de tipul β2-microglobulinei actuale a avut la bază evoluția prin duplicație genică. Or, se știe că, cel mai frecvent mecanism al duplicației genice este tocmai crossing-over-ul inegal. În acest caz nu ar mai fi necesară nici intervenția excluderii alelice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
maturație), un anumit segment VK se asociază cu oricare dintre cele patru segmente JK, printr-un proces de translocare probabilistică, rezultând suprasegmentul genic VK-JK, care se unește cu unicul segment genic CK, rezultând suprasegmentul complex VK-JK-CK. Acest suprasegment genic reprezintă gena funcțională în dirijarea sintezei catenei LK. Mecanismul de translocare de segmente genice imunoglobulinice este puțin înțeles. Se poate specula că este posibilă o modificare conformațională a fibrei de cromatină, prin care, segmente genice aflate la distanță, dar care urmează a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
este stabilirea cu înaltă precizie a punctelor în care activează endonucleaza, fiind stabilite astfel și segmentele genice care vor participa la asamblarea genei imunoglobulinice funcționale. Evident că o asemenea procesare complexă a sectorului din cromozom, la nivelul căruia este edificată gena imunoglobulinică, implică intervenția unui complex enzimatic multifuncțional (endonucleaze, exonucleaze, reparaze, recombinaze, ligaze etc.). Rearanjarea segmentelor genice imunoglobulinice poate avea loc în multe variante, depinzând de natura antigenului inductor a activării limfocitelor B, generându-se marea diversitate de molecule Ig sintetizate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
generându-se marea diversitate de molecule Ig sintetizate de unul și același organism. Rearanjamentele segmentelor genice cu asamblarea genelor active în dirijarea sintezei imunoglobulinelor au loc în limfocitele B din măduva hematopoietică a oaselor. În aceste limfocite se asamblează o genă unică pentru o anumită catenă L și o genă unică pentru o anumită catenă H, din rearanjamentul segmentelor genice VL, JL și CL, respectiv VH, D, J H și CH. Edelman și Gall (1969) au identificat în țesuturile limfoide enzime
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
unul și același organism. Rearanjamentele segmentelor genice cu asamblarea genelor active în dirijarea sintezei imunoglobulinelor au loc în limfocitele B din măduva hematopoietică a oaselor. În aceste limfocite se asamblează o genă unică pentru o anumită catenă L și o genă unică pentru o anumită catenă H, din rearanjamentul segmentelor genice VL, JL și CL, respectiv VH, D, J H și CH. Edelman și Gall (1969) au identificat în țesuturile limfoide enzime implicate în evenimente de rupere - reunire și schimb de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
care orientează catena polipeptidică imunoglobulinică spre reticulul endoplasmic, pe când VK1 codifică pentru o secvență de aproximativ 80 de aminoacizi din regiunea variabilă a catenei LK. Restul de aproximativ 30 de aminoacizi din această regiune este codificat de segmentul genic JK. Gena funcțională VK-JK-CK conține un promotor, trei exoni și doi introni. Un intron este interpus între exonii LeK1 și VK1-JK, pe când, cel de al doilea intron este interpus între VK1 - JK și CK. Transcripția genei asamblate LeK1 - VK1 - JK - CK generează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
segmente genice VH cu unul dintre cele patru segmente J H generează între 104 și 105 combinații posibile de suprasegmente ce dețin informația genetică pentru regiunea variabilă a catenelor H. La suprasegmentul VH-D-JH se adaugă un segment CH, constituindu-se gena activă în sinteza unei catene imunoglobulinice de tip H. Acest rearanjament de segmente genice H se realizează într-unul dintre cei doi cromozomi omologi ai perechii 14 de cromozomi umani. Există până la 20 de segmente genice pentru diversificare (D), fiecare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
în determinarea eficienței reacțiilor de legare a antigenului și a reacțiilor încrucișate. Această regiune asigură variația distanței dintre cele două situsuri de legare a tetramerului imunoglobulinic. Regiunea h a catenei imunoglobulinice este codificată de o secvență de nucleotide aflată în gena funcțională pentru Cα, la începutul exonului CH2, pe când în cazul Cδ și Cγ, aceeiași regiune este codificată de mai mulți exoni mici, separați de introni corespunzători. Compararea secvențelor de nucleotide din segmentele genice primare Cα a permis evidențierea variațiilor în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a suprasegmentului D-JH și unirea sa covalentă cu acesta, rezultând aranjamentul de segmente genice VH-D-JH. La această structură suprasegmentară va fi fuzionat covalent unul dintre segmentele genice CH, rezultând astfel o structură complexă multiseg-mentară VH-D-JH-CH, care reprezintă în sine gena funcțională în dirijarea sintezei unei catene imunoglobulinice de tip H, adică cistronul imunoglobulinic pentru catena grea. Segmentul genic C H deține informația genetică ce conferă moleculei imunoglobulinice specificitatea de clasă și subclasă. Asamblarea, ca proces teleonomic care are ca finalitate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de înaltă precizie, spre a se asigura sinergetica și sincronismul proceselor de asamblare și de transcriere genică. Odată realizată translocația corespunzătoare a segmentelor genice VL și VH, precum și a segmentelor genice întregitoare JL și CL, respectiv D, JH și CH, gena rezultată va fi transmisă stabil, în cursul diviziunilor mitotice succesive, pornind de la celula B inițială, care s-a angajat pe calea maturației, adică a diferențierii tuturor celulelor-fiice ale sale, rezultând clona de celule B producătoare a anticorpului corespunzător antigenului invadator
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
segmentelor genice pentru catena H are loc mai întâi într-unul dintre cei doi cromozomi ai perechii, în care se află acestea. Dacă reunirea combinatorială este grosier aberantă sau dacă reunirea inițială DHLH sau cea ulterioară VHDHJ H creează o genă nefuncțională, reacțiile de rearanjare vor fi reinițiate pe cel de al doilea cromozom al perechii 14. Încheierea reușită a rearanjamentului de segmente genice dintr-un cromozom, ce asigură geneza unei gene funcționale pentru catena H, blochează realizarea unui rearanjament identic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
celor două tipuri de gene funcționale (pentru catena H și pentru catena L) nu supraviețuiesc. Deși nu este cunoscut mecanismul pentru desfășurarea procesului înalt ordonat și exclusivist al genezei unei gene funcționale pentru sinteza imunoglobulinei se pare că odată ce o genă funcțională pentru o catenă H sau pentru o catenă L poate fi făcută printr-un rearanjament corespunzător de segmente genice, rearanjamentele ulterioare ale alelelor alternative sunt stopate, fenomen care se numește excludere alelică. Aceasta înseamnă că în perechea de cromozomi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
se unesc segmentele genice VH și D - JH. Adițiile sunt catalizate de enzima terminal-deoxinucleotidil-transferază (TdT) care este activă în celule limfoide imature, și care este stimulată mai ales post natal. Această enzimă acționează preponderent la nivelul segmentelor genice asamblate în gena pentru catena H, dar regiuni N au fost identificate și la joncțiunile V-J ale catenelor L. 4. Mutația somatică reprezentată de substituții unice de nucleotide în segmentele genice V, generează hipermutația somatică a domeniilor variabile ce are loc mai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
induse în mod specific în limfocitul activ. O probă care reprezintă un segment genic V exprimat poate fi utilizată spre a identifica toate fragmentele corespunzătoare din linia germinală. Secvențele lor ar trebui să identifice repertoriul complet disponibil al organismului. Orice genă exprimată a cărei secvență este diferită de secvența din segmentele genice ale liniei germinale trebuie că a suferit mutație somatică. Analiza mai multor mieloame de la șoarece, producătoare de catene λ1, a evidențiat faptul că multe catene prezintă secvența de aminoacizi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
-Sγ-Cγ-5’ (fig. 4.2). La nivelul acestei secvențe între segmentele genice J și Sµ se află un enhancer. Fiecare dintre segmentele genice V are un promotor, aflat inițial la mare distanță de enhancer. În urma rearanjării segmentelor genice imunoglobulinice într-o genă funcțională, promotorul segmentului genic inclus în suprasegmentul genic V-D-J vine mult mai aproape de enhancer, cade sub influența acestuia și astfel transcripția genei imunoglobulinice asamblate este realizată cu o rată mai mare. Dacă enhancer-ul este deletat în cadrul rearanjamentului de segmente genice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
-se probe cADN a permis evidențierea expresiei ubicvitare a OTF-1 și expresia cu specificitate limfoidă a OTF-2, în toate stadiile de dezvoltare limfocitară. Dacă se realizează transformarea fibroblastelor cu plasmide care pot exprima OTF-2, celulele transformate pot exprima și o genă CH cointegrată s-a dedus ca absența exprimării lui OTF-2 reprezintă factorul limitativ în expresia genei CH, în celulele nonlimfoide. OTF-2 se leagă atât la secvența octamer cât și la secvența heptamer din promotorul bazal CH. O asemenea interacțiune suplimentară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
5’-GGGR TYY C-3’ în care R reprezintă purina, iar Y reprezintă pirimidina. Nucleotidtrifosfații stimulează legarea proteinei NF-kB la secvența kB. Dar, înțelegerea deplină a structurii, funcției și expresiei NF-kB va fi dobândită atunci când va fi izolată și analizată gena pentru această proteină nucleară. Mulți promotori din celulele de mamifere, ca și promotorii virali, conțin motivul secvenței kB sau variante minore ale acestuia. Activarea proteinei NF-kB se asociază cu interacțiunea celulelor T helper cu antigenul și declanșează producerea factorului de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
IgM), Cδ (IgD), Cγ (IgG) etc. În timpul maturării celulelor B are loc un proces de recombinare intracromatidică prin care tipuri distincte de unități de transcripție specifice pentru catena grea sunt aduse în proximitatea imediată a exonului VDJ, construindu-se astfel gena funcțională VJC, pentru catena ușoară, respectiv, VDJC, pentru catena grea a tipului de Ig pe care celula B trebuie să îl sintetizeze în momentul oportun pentru a contracara tipul de antigen prezent în celulă. Asamblarea genelor pentru catenele imunoglobulinelor (Ig
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]