2,054 matches
-
D)J. Cele două gene sunt separate de o secvență spațiatoare de aproximativ 10 kb. Șoarecii lipsiți fie de RAG1, fie de RAG2, nu pot realiza asamblarea genelor pentru imunoglobuline sau pentru receptorii celulelor T, producând doar limfocite B și limfocite T imature. RAG1 recunoaște semnalele heptamer/nonamer cu spațiatorii corespunzători 12/23 și recrutează molecule RAG2, la nivelul complexului de rearanjament. Nonamerul oferă situsul pentru recunoașterea inițială, iar heptamerul direcționează situsul de clivaj. Complexul realizează apoi crestarea unei catene la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
sunt enzimele implicate într-un asemenea proces. Unele nucleotide suplimentare pot fi inserționate, realizându-se secvențe întâmplătoare între capetele codificatoare. Acestea se numesc nucleotide N. Inserția lor se realizează sub acțiunea enzimei deoxinucleotidtransferază care este un component molecular activ al limfocitelor, la nivelul capetelor codificatoare 3’, generate în cursul procesului de reunire de segmente genice imunoglobulinice. Toate aceste mecanisme asigură ca un punct de joncțiune codificator, realizat prin reunire de segmente genice, să aibă o secvență diferită de ceea ce este previzibil
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
astfel o diversitate suplimentară a imunoglobulinelor. Reacția de joncțiune în care sunt angajate capetele codificatoare este aceeași cu reacția care este folosită în repararea rupturilor dublu-catenare din alte celule. Stadiile inițiale ale reacției au fost identificate prin izolarea intermediarilor din limfocitele de șoareci care prezintă mutația SCID, mutație care condiționează o activitate imunoglobulinică și de recombinare TCR mult mai redusă. Șoarecii SCID acumulează molecule fragmentate cu rupturi dublu-catenare la nivelul capetelor codificatoare, fiind astfel deficiente în realizarea anumitor aspecte ale reacției
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
generatoare a unei uriașe diversități de specificitate de legare a antigenelor de către anticorpi, a permis înțelegerea modalității de utilizare a informației genetice din cadrul sistemului imunitar, modalitate neîntâlnită în nici un alt caz, în sistemele biologice. Asemenea mecanisme sunt funcționale deopotrivă în limfocitele B și în limfocitele T. Prețul plătit de organism, în termeni de consum de substanță și energie, în realizarea unor rearanjamente productive, fructuoase, de segmente genice imunoglobulinice, finalizată cu geneza unei gene funcționale în dirijarea sintezei catenelor imunoglobulinice normale, este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
diversități de specificitate de legare a antigenelor de către anticorpi, a permis înțelegerea modalității de utilizare a informației genetice din cadrul sistemului imunitar, modalitate neîntâlnită în nici un alt caz, în sistemele biologice. Asemenea mecanisme sunt funcționale deopotrivă în limfocitele B și în limfocitele T. Prețul plătit de organism, în termeni de consum de substanță și energie, în realizarea unor rearanjamente productive, fructuoase, de segmente genice imunoglobulinice, finalizată cu geneza unei gene funcționale în dirijarea sintezei catenelor imunoglobulinice normale, este mare, deoarece un asemenea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
O anumită diversitate suplimentară apare ca urmare a schimbărilor secvenței de la nivelul joncțiunilor V-J sau V-D-J. Dar, unele asemenea schimbări au loc în amonte de localizarea din domeniul variabil. Asemenea schimbări reprezintă mutații somatice induse în mod specific în limfocitul activ. O probă care reprezintă un segment genic V exprimat poate fi utilizată spre a identifica toate fragmentele corespunzătoare din linia germinală. Secvențele lor ar trebui să identifice repertoriul complet disponibil al organismului. Orice genă exprimată a cărei secvență este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
în punctul de pornire. Apoi mutația somatică asigură lărgirea repertoriului de anticorpi. Mutațiile întâmplătoare au efecte nepredictibile asupra funcției proteinei. Unele dintre aceste mutații pot inactiva proteina, altele conferă acesteia o înaltă specificitate pentru un anumit antigen. Proporția și eficiența limfocitelor care răspund sunt amplificate prin selecția efectuată la nivelul populației de limfocite pentru acele celule care produc anticorpi în care mutația a indus creșterea afinității pentru antigen. Mutația somatică într-o clonă în curs de diferențiere (clona „1”) de celule
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Astfel, când antigenul este din nou întâlnit, răspunsul secundar este mai rapid și mai viguros decât răspunsul primar, iar anticorpii sunt mai eficienți în legarea antigenului (Kimball, 1994). Capitolul 4 ELEMENTE REGLATOARE ALE TRANSCRIPȚIEI GENELOR IMUNOGLOBULINICE ȘI A GENELOR RECEPTORILOR LIMFOCITELOR T (TCR): PROMOTORI ȘI ENHANCERI Genele pentru imunoglobuline (Ig) și genele pentru receptorii de antigen din celulele T, desemnați TCR, prezintă elemente reglatoare cis activatoare, larg separate în genomul liniei germinale, asemenea elemente fiind readuse într-o configurație propice funcționării
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
intronul dintre segmentul genic J și segmentul genic C și devine funcțional (fig. 4.1). Promotorii segmentelor genice imunoglobulinice sunt elemente reglatoare cis-activatoare simple. În starea sa funcțională, promotorul imunoglobulinic leagă un singur factor de transcriere, care are specificitate pentru limfocitele B. Promotorii segmentelor genice V care nu au fost aduse în sfera de influență a enhancer-ului rămân nefuncționali (fig. 4.2). În linia germinală în care nu are loc transcripția genică, segmentele genice deținătoare de informație ereditară pentru sinteza imunoglobulinelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
segmentului genic inclus în suprasegmentul genic V-D-J vine mult mai aproape de enhancer, cade sub influența acestuia și astfel transcripția genei imunoglobulinice asamblate este realizată cu o rată mai mare. Dacă enhancer-ul este deletat în cadrul rearanjamentului de segmente genice imunoglobulinice în limfocitele mature, transcripția genei imunoglobulinice este dramatic diminuată. Mai multe motive de secvență distinctive definesc promotorul bazal al unei gene imuno-globulinice și anume o secvență asemănătoare TATA, situată în sectorul de 20-30 perechi de nucleotide față de situsul start al transcripției. Această
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
într-un promotor care în mod normal nu este transcris, determină transcripția în celulele B. Deleția heptamerului reduce expresia bazală a genei CH de aproape cinci ori, dar nu se știe mai nimic despre modul în care acesta conferă specificitate limfocitelor B. Promotorul bazal al unei gene Ig pentru catena L(κ) se aseamănă promotorului CH, în ceea ce privește aranjamentul motivelor de tip TATA și octamer, numai că secvența octamer din promotorul IgL(κ) are orientare opusă. Toți promotorii genei IgL(κ) conțin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
sa 3’ - 5’sau 5’ - 3’ și indiferent de distanța și locația în care se află în raport cu situsul de start al transcripției. Totodată, fiecare enhancer poate activa transcripția promotorilor heterologi. O trăsătură importantă a enhancer-ilor este preferința funcționării lor în limfocitele B. Enhancer-ul CH apare a fi activ în toate stadiile de dezvoltare a celulei B, ceea ce reprezintă un indiciu al faptului că acțiunea sa are specificitate celulară, nu însă și specificitate de stadiu. Pe de altă parte, enhancerii CL pot
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și cele din anumite motive EH induc dereglări mult mai drastice în funcția enhancer-ului față de cele induse în oricare alte asemenea motive. În plus, multimeri doar ai motivelor EH sau cei ai motivelor CH conferă activitate de enhancer preferențială în limfocitele B. Enhancer -ul CL(κ) conține două tipuri de motive secvențiale. Unul dintre acestea este reprezentat de motivele EK și a fost identificat prin protecție față de metilare in vivo . Alt tip reprezentat de motivul B (5’-GGAAAGTCCCC-3’) a fost identificat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
activarea și legarea NF-kB și prin acestea stimularea transcripției genei pentru acest interferon. Activarea - inactivarea reversibilă a NF-kB permite reglarea rapidă a răspunsurilor celulare la o varietate de semnale, prin funcționarea unor mecanisme de tip macaz molecular. Imunoglobulinele și receptorii limfocitelor T (TCR) sunt heterodimeri. În celulele umane există trei gene distincte pentru imunoglobuline - una pentru IgH, adică pentru catena grea și două pentru catenele ușoare IgLκ și IgLλ - și patru gene pentru cele patru tipuri de catene TCR, α, β
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Din multe puncte de vedere, organizarea și expresia acestor șapte gene este diferită de ale altor gene umane, deoarece fiecare individ uman trebuie să producă un număr enorm (aproximativ 2,5 107 tipuri diferite) de Ig și de TCR, în limfocitele B, respectiv în limfocitele T, acestea fiind componentele celulare majore ale sistemului imun adaptativ (Strachan și Read, 2004) și ele trebuie să recunoască miliardele de antigene străine, spre a da un răspuns de apărare față de numeroșii patogeni cu care organismul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
vedere, organizarea și expresia acestor șapte gene este diferită de ale altor gene umane, deoarece fiecare individ uman trebuie să producă un număr enorm (aproximativ 2,5 107 tipuri diferite) de Ig și de TCR, în limfocitele B, respectiv în limfocitele T, acestea fiind componentele celulare majore ale sistemului imun adaptativ (Strachan și Read, 2004) și ele trebuie să recunoască miliardele de antigene străine, spre a da un răspuns de apărare față de numeroșii patogeni cu care organismul uman se confruntă. Celulele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
V, J, D și C. Deoarece acești loci au segmente multiple din fiecare tip, sunt posibile numeroasele combinații între ele, ceea ce generează un set foarte divers de secvențe receptoare de antigenă. Rearanjarea V(D)J reprezintă evenimentul central în dezvoltarea limfocitelor și se caracterizează printr-o combinare unică de segmente genice pe baza unei recunoașteri de secvențe ADN cu specificitate de situs și reunire imprecisă. Fiecare regiune V, D și J este flancată de o secvență semnal de recombinare care definește
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și centromerul, poate avea loc procesul de recombinare, așa cum are loc frecvent între locii genici umani TCRβ și γ, aflați în cromozomul 7. Cercetările lui Grawunder și colab. (1999) au arătat că diversitatea Ig și TCR este generată în precursorii limfocitelor printr-un proces de rearanjare somatică V(D)J. Mecanismul rearanjării V(D)J implică două faze: una specifică limfocitului, în cursul căreia se realizează rupturi dublu-catenare (DSB) în situsuri specifice, în segmente selectate V, D și J și o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
în cromozomul 7. Cercetările lui Grawunder și colab. (1999) au arătat că diversitatea Ig și TCR este generată în precursorii limfocitelor printr-un proces de rearanjare somatică V(D)J. Mecanismul rearanjării V(D)J implică două faze: una specifică limfocitului, în cursul căreia se realizează rupturi dublu-catenare (DSB) în situsuri specifice, în segmente selectate V, D și J și o fază de unire a capetelor ADN care nu are doar specificitate limfocitară. În cursul fazei secunde, capetele ADN sunt prelucrate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
poate adăuga exoni din sectorul cu segmente genice C, rezultând unități transcripționale (gene active) pentru sinteza de catene grele imunoglobulinice. Cele mai apropiate segmente genice pentru regiunea constantă sunt Cµ și Cδ, astfel că primele tipuri de imunoglobuline produse în limfocitele B primare sunt IgM și, respectiv, IgD. Dar, pe măsură ce limfocitele B se maturează, evenimente succesive de recombinare somatică la nivel de ADN asigură reunirea acestui exon VDJ iar mecanismul de comutare a clasei catenei grele asigură formarea de mesageri genetici
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
unități transcripționale (gene active) pentru sinteza de catene grele imunoglobulinice. Cele mai apropiate segmente genice pentru regiunea constantă sunt Cµ și Cδ, astfel că primele tipuri de imunoglobuline produse în limfocitele B primare sunt IgM și, respectiv, IgD. Dar, pe măsură ce limfocitele B se maturează, evenimente succesive de recombinare somatică la nivel de ADN asigură reunirea acestui exon VDJ iar mecanismul de comutare a clasei catenei grele asigură formarea de mesageri genetici purtători de mesaje pentru diferite catene grele Ig, în funcție de stadiul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
evenimente succesive de recombinare somatică la nivel de ADN asigură reunirea acestui exon VDJ iar mecanismul de comutare a clasei catenei grele asigură formarea de mesageri genetici purtători de mesaje pentru diferite catene grele Ig, în funcție de stadiul de evoluție a limfocitului B angajat în realizarea răspunsului imun și de antigenul prezent în contextul celular. Deleția și adiția bazelor azotate la nivelul joncțiunilor rearanjate a condus la concluzia că în acest caz nu se înregistrează existența unei căi de rupere și reunire
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
secvențele consens pentru recombinare să devină accesibile enzimei. 6.2. FENOMENUL DE MACAZ (COMUTARE A CLASEI) ÎN GENEZA GENELOR ȘI A MESAGERILOR CATENELOR GRELE IMUNOGLOBULINICE Clasa imunoglobulinei este determinată de tipul regiunii CH. Primul tip de imunoglobulină produs de orice limfocit B este IgM, pe când cel mai comun tip de imunoglobulină este IgG. Atât IgM cât și IgG au proprietatea esențială de a induce activarea complementului care conduce la distrugerea celulelor invadatoare. IgA se întâlnește în secreții precum saliva, pe când IgE
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
imunoglobulină este IgG. Atât IgM cât și IgG au proprietatea esențială de a induce activarea complementului care conduce la distrugerea celulelor invadatoare. IgA se întâlnește în secreții precum saliva, pe când IgE este asociată răspunsului alergic și apărării împotriva paraziților. Toate limfocitele își încep viața productivă în starea lor de celule imature, angajate în sinteza de IgM. Asemenea celule care exprimă IgM au aranjamentul grupării segmentului genic CH din linia germinală. Reacția de unire V-D-J declanșează expresia segmentului genic Cµ. Un limfocit
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
limfocitele își încep viața productivă în starea lor de celule imature, angajate în sinteza de IgM. Asemenea celule care exprimă IgM au aranjamentul grupării segmentului genic CH din linia germinală. Reacția de unire V-D-J declanșează expresia segmentului genic Cµ. Un limfocit produce doar o singură clasă de imunoglobulină, într-un singur moment al vieții sale, dar clasa de imunoglobulină poate fi schimbată în cursul vieții liniei celulare din care face parte limfocitul considerat. O asemenea schimbare a expresiei clasei imunoglobulinice s
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]