9,718 matches
-
alelei normale a protooncogenei. Genetica celulei somatice a ajuns însă la o concluzie exact opusă și anume că tumorigeneza este recesivă față de creșterea normală a celulei, descoperindu-se astfel așa-numitul paradox al fuziunii: creșterea normală este dominantă față de transformarea malignă. De aici s-a dedus că celulele normale din hibrizii somatici cu celulele maligne trebuie să posede gene care pot domina oncogenele, ținându-le sub control. Se spune că astfel de gene realizează un control negativ asupra creșterii și proliferării
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
opusă și anume că tumorigeneza este recesivă față de creșterea normală a celulei, descoperindu-se astfel așa-numitul paradox al fuziunii: creșterea normală este dominantă față de transformarea malignă. De aici s-a dedus că celulele normale din hibrizii somatici cu celulele maligne trebuie să posede gene care pot domina oncogenele, ținându-le sub control. Se spune că astfel de gene realizează un control negativ asupra creșterii și proliferării celulare, ceea ce condiționează un ritm normal al diviziunii celulelor, în acord cu contextul histologic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumorale a fost introdus cromozomul uman 11 prelevat din celule normale, celulele tumorale și-au reprogramat creșterea aberantă, revenind la o creștere normală. Așadar, în contrast cu oncogenele dominante, există o clasă distinctă de gene care funcționează ca reglatori negativi ai transformării maligne numite gene supresoare ale creșterii tumorale; pierderea funcției GST conduce la dezvoltarea tumorală. Pierderea funcției genelor care reglează negativ dezvoltarea tumorală constituie evenimentul crucial în patogeneza multor neoplasme umane. O altă dovadă a existenței genelor care blochează creșterea tumorală este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
supresează creșterea tumorală. Creșterea tumorală are loc numai dacă sunt inactivate genele supresoare ale creșterii tumorale. Genele supresoare ale creșterii tumorale au fost izolate, clonate și analizate, dezvăluindu-se astfel unul dintre cele mai mari mistere ale procesului de transformare malignă. Genele care țin sub control oncogenele, inhibându-le expresia, au primit diferite denumiri: gene ale susceptibilității la neoplazii, platogene, antioncogene, emerogene, gene recesive ale neoplaziilor, oncogene recesive, gene de supresie a creșterii tumorale (GSCT) sau gene supresoare de tumori (GST
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a căror modificare sunt generate neoplaziile umane, a fost descoperită prin studiul virusurilor tumorale, în primul caz și prin studiul neoplaziilor ereditare (în speță a retinoblastomului), în cel de al doilea caz. Existența ambelor clase de gene implicate în transformarea malignă a fost anticipată de Theodore Boveri care, încă din anul 1914, fără nici o cunoștință despre existența genelor sau a mutațiilor genetice, a postulat că anomaliile cromozomale reprezintă schimbările celulare cheie care conduc la tranziția de la o celulă normală la una
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a fost anticipată de Theodore Boveri care, încă din anul 1914, fără nici o cunoștință despre existența genelor sau a mutațiilor genetice, a postulat că anomaliile cromozomale reprezintă schimbările celulare cheie care conduc la tranziția de la o celulă normală la una malignă. În anul 1902, Th. Boveri, independent de A. Sutton, emisese ipoteza implicării cromozomilor în ereditate, ulterior el a înțeles exact natura ereditară a neoplaziilor, afirmând următoarele: „...în oricare celulă normală există un aranjament specific de inhibare care permite ca procesul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
stimul. Dacă se întâlnesc trei-patru asemenea cromozomi, numărul întreg de cromozomi fiind totuși normal, apare o tendință de proliferare rapidă”. Este uimitor să constatăm în aceste afirmații ale lui Th. Boveri intuiția sa genială asupra existenței genelor care promovează transformarea malignă (oncogene) dar și a genelor supresoare de tumori (GST), cu mult înainte de a se fi descoperit asemenea „actori” din a căror joc rezultă condiția transforomării maligne. Pentru Oncogenetică asemenea intuiții sunt de același nivel de originalitate cu intuiția lui Gregor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
afirmații ale lui Th. Boveri intuiția sa genială asupra existenței genelor care promovează transformarea malignă (oncogene) dar și a genelor supresoare de tumori (GST), cu mult înainte de a se fi descoperit asemenea „actori” din a căror joc rezultă condiția transforomării maligne. Pentru Oncogenetică asemenea intuiții sunt de același nivel de originalitate cu intuiția lui Gregor Mendel asupra existenței factorilor ereditari și a transmiterii indirecte prin aceștia a caracterelor ereditare, ceea ce a reprezentat punerea pietrei de temelie pentru Genetică - știința eredității și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulei vii. Dacă într-o celulă mutația afectează protooncogena, convertind-o într-o oncogenă activă, fără să afecteze și gena supresoare de tumori, aceasta din urmă, prin produsul genic normal, blochează efectele funcționării oncogenei celulare la parametri care condiționează transformarea malignă a celulei. Dacă într-o celulă mutația afectează simultan protooncogena, transformând-o în oncogenă activă, dar și GST, efectul activității oncogenei nu mai poate fi evitat, instalându-se ireversibil condiția transformării maligne a acelei celule. Asemenea aserțiuni au la bază
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
funcționării oncogenei celulare la parametri care condiționează transformarea malignă a celulei. Dacă într-o celulă mutația afectează simultan protooncogena, transformând-o în oncogenă activă, dar și GST, efectul activității oncogenei nu mai poate fi evitat, instalându-se ireversibil condiția transformării maligne a acelei celule. Asemenea aserțiuni au la bază rezultatele experiențelor de transfer al cromozomului 11 din genomul uman în celule transformate malign, în care s-a constatat reversia, cu o anumită frecvență, a celulelor maligne în celule normale. Rezultatele au
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
oncogenă activă, dar și GST, efectul activității oncogenei nu mai poate fi evitat, instalându-se ireversibil condiția transformării maligne a acelei celule. Asemenea aserțiuni au la bază rezultatele experiențelor de transfer al cromozomului 11 din genomul uman în celule transformate malign, în care s-a constatat reversia, cu o anumită frecvență, a celulelor maligne în celule normale. Rezultatele au permis să se deducă existența unei gene de tip GST, în cromozomul 11 din genomul uman, ceea ce ulterior a și fost dovedit
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
instalându-se ireversibil condiția transformării maligne a acelei celule. Asemenea aserțiuni au la bază rezultatele experiențelor de transfer al cromozomului 11 din genomul uman în celule transformate malign, în care s-a constatat reversia, cu o anumită frecvență, a celulelor maligne în celule normale. Rezultatele au permis să se deducă existența unei gene de tip GST, în cromozomul 11 din genomul uman, ceea ce ulterior a și fost dovedit. Genele supresoare de tumori sunt componente esențiale ale genomului eucariot care interferă cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care din interacțiunea cicline stimulatoare - inhibitori ai enzimelor care asigură trecerea de la G1 la S rezultă o evoluție normală a celulei. Dacă interacțiunea este defectuoasă în oricare din punctele ei, celula este canalizată spre un ciclu celular caracteristic celulelor transformate malign. Înțelegerea aspectelor intime ale acestui extrem de complex joc de interferențe moleculare din stadiul G1 al ciclului celular ar însemna înțelegerea de fapt a mecanismelor moleculare ale proliferării celulare normale și patologice, ceea ce s-ar constitui într-o unealtă eficientă în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
moleculare din stadiul G1 al ciclului celular ar însemna înțelegerea de fapt a mecanismelor moleculare ale proliferării celulare normale și patologice, ceea ce s-ar constitui într-o unealtă eficientă în elaborarea strategiei de luptă contra cancerului. Controlul negativ al expresiei maligne este, cel puțin în unele cazuri, de tip TRANSACTIVARE. Această reglare negativă transactivatoare nu influențează direct expresia oncogenelor activate, întâlnită în celulele maligne, care sunt convertite experimental spre un fenotip netumorigenic. Simpla expresie doar a oncogenei activate este insuficientă pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ar constitui într-o unealtă eficientă în elaborarea strategiei de luptă contra cancerului. Controlul negativ al expresiei maligne este, cel puțin în unele cazuri, de tip TRANSACTIVARE. Această reglare negativă transactivatoare nu influențează direct expresia oncogenelor activate, întâlnită în celulele maligne, care sunt convertite experimental spre un fenotip netumorigenic. Simpla expresie doar a oncogenei activate este insuficientă pentru a conferi celulei potențialul tumorigenic. Este clar că GENELE SUPRESOARE DE TUMORI NU AFECTEAZĂ EXPRESIA ONCOGENELOR CONVENȚIONALE EXPRIMATE DOMINANT. Dacă activitatea lor este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
determină reversia celulelor tumorigene la forma normală, concomitent cu pierderea proteinei P53. Astfel, s-a dedus că gena p53 codifică o proteină a cărei funcție de supresie tumorală este anulată de proteinele timpurii ale acestor oncodnavirusuri, fiind lăsată liberă calea transformării maligne a celulei gazdă, indusă de asemenea virusuri. Corelarea nivelului ridicat al proteinei P53 cu transformarea, în experiențele inițiale, a fost argumentul care a condus la formularea ideii eronate că gena p53 este o protooncogenă. În experiențe de transgeneză, s-a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
utilizate în experiențele inițiale de transfer de gene și care induceau transformarea liniilor celulare normale, nu erau secvențe genice normale, ci reprezentau mutante ale genei p53. cADN p53 obținut prin revers transcrierea ARNm al genei p53 extras din liniile celulare maligne prezenta mutații punctiforme. În celulele normale, proteina P53 supresează în mod evident tumorigeneza. Comportamentul particular al genei p53 și anume acela că în celulele tumorale este oncogenă a ridicat multe semne de întrebare asupra naturii sale. După izolarea genei p53
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Dacă leziunile nu sunt reparate, proteina P53 interferă cu factori declanșatori ai apoptozei. Celulele lezate de iradiere și care au mutații în gena p53 și deci o P53 mutantă nu pot fi blocate în G1 și pot lua calea transformării maligne. Sub acțiunea unor agenți carcinogeni inductori ai unui proces de instabilitate genomică asociat cu modificări numerice (aneuploidii) sau structurale (aberații cromozomale) se produce activarea anormală a transcrierii genei p53, ceea ce contribuie la accelerarea progresiei tumorale. Bert Vogelstein și colaboratorii (1989
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
înaintea intrării în diviziune: diviziunea celulară este stopată și este activată moartea celulară programată genetic (apoptoza). Ca răspuns la stimulii oncogenici, celulele sunt canalizate spre apoptoză (fig. 20.2) un mecanism de protecție a organismului față de avantajul selectiv al celulelor maligne. Interpretarea actuală a procesului transformării maligne conferă apoptozei un loc central în mecanismele de control menite să preîntâmpine evoluția unei celule pe calea malignizării. În absența proteinei P53 normal funcționale, celulele pierd controlul calității ADN și sunt sortite transformării maligne
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este stopată și este activată moartea celulară programată genetic (apoptoza). Ca răspuns la stimulii oncogenici, celulele sunt canalizate spre apoptoză (fig. 20.2) un mecanism de protecție a organismului față de avantajul selectiv al celulelor maligne. Interpretarea actuală a procesului transformării maligne conferă apoptozei un loc central în mecanismele de control menite să preîntâmpine evoluția unei celule pe calea malignizării. În absența proteinei P53 normal funcționale, celulele pierd controlul calității ADN și sunt sortite transformării maligne, deoarece nu pot activa programul genetic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
maligne. Interpretarea actuală a procesului transformării maligne conferă apoptozei un loc central în mecanismele de control menite să preîntâmpine evoluția unei celule pe calea malignizării. În absența proteinei P53 normal funcționale, celulele pierd controlul calității ADN și sunt sortite transformării maligne, deoarece nu pot activa programul genetic al morții celulare - apoptoza. Gena p53 poate fi afectată de deleție, de mutație punctiformă sau de acțiunea unui inhibitor, așa cum este produsul genei mdm2 (care se leagă, de asemenea, și la proteina RB, inhibând
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
reactivează gena p53. Legarea P53 de MDM2 condiționează durata blocării ciclului celular. Amplificarea genei mdm2 induce sinteza unei cantități mari de proteină MDM2 care blochează activitatea genei p53, ceea ce determină proliferarea anarhică a celulelor aflate în plin proces de transformare malignă. Prin fosforilare, P53 formează tetrameri funcționali care stimulează transcrierea diferitelor gene cu rol reglator al ciclului celular printre care și gena waf 1. Produsul acesteia, desemnat Waf 1, Pic 1, Cip 1, iar mai recent, proteina P21, inhibă eficient unele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
parcurgerea stadiului G1 al ciclului celular. Principala genă efectoare, activată de P53, este waf 1, care reprezintă gena codificatoare a proteinei P21. Proteina P53 este activatoare și a genei bax, care, prin produsul său accelerează desfășurarea apoptozei. În celulele transformate malign, efectul exercitat de P53 este abolit. Anularea funcției P53 pare a fi cauza rezistenței la apoptoză indusă de unii agenți chimioterapici sau radiații ionizante utilizate în terapia anticanceroasă. Implicarea proteinei P53 în asemenea procese este dovedită de creșterea notabilă a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ionizante utilizate în terapia anticanceroasă. Implicarea proteinei P53 în asemenea procese este dovedită de creșterea notabilă a concentrației sale în celulele supuse acțiunii agenților inductori ai leziunilor ADN, așa cum sunt radiațiile. Astfel, proteina P53 normală blochează evoluția pe calea transformării maligne a celulelor care au acumulat leziuni în ADN, inclusiv în protooncogene, obligându-le la .... sinucidere. Acționând astfel, prin produsul său, gena p53 îndeplinește, pe lângă rolul de păzitor al integrității genomice și rolul unei gene supresoare a creșterii necontrolate, inhibând proliferarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
supresoare a creșterii necontrolate, inhibând proliferarea celulelor tumorale. Dar, în condițiile în care însăși gena p53 suferă mutație, comportamentul ei este cu totul diferit de acela al altor GST, pierzând capacitatea de a mai fi o genă supresoare a creșterii maligne și dobândind în schimb o funcție nouă, aceea de oncogenă celulară. Se vorbește în acest caz de un veritabil comportament „eretic” al genei p53 (Cooper, 1995). În condițiile lezării genomului celular, este stimulată intervenția unor proteinkinaze care acționează asupra proteinei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]