4,620 matches
-
conservative” au condus la diferențierea genelor pentru catenele α- și β -globinice, care au asigurat o mai bună adaptare la transportul și eliberarea oxigenului molecular. Evoluționiștii moleculariști susțin ipoteză că selecția naturală a ghidat puternic evoluția proteinelor. Mecanismul genetic al substituțiilor de nucleotide în secvența genică este oferit de capacitatea atomului de hidrogen din structura bazelor azotate de a-și schimba poziția în cadrul inelului purinic și pirimidinic („mișcare tautomeră”) și prin aceasta de a asigura trecerea bazelor azotate din acizii nucleici
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
fracturarea secvențelor genice pentru globine și inactivarea acestora. Există numeroase variante hemoglobinice, apărute ca urmare a intervenției unor evenimente mutaționale care au afectat diferitele gene individuale ale familiei multigenice ale globinelor. Cele mai comune variante hemoglobinice au fost generate prin substituție de baze azotate la nivelul secvenței genice, care, în virtutea colinearității ADN-ARNm-proteine, au determinat substituții de aminoacizi în catenele polipeptidice ale globinelor. Polimorfismele moleculare ale hemoglobinelor umane sunt remarcabile la nivelul populației umane generale, unele variante hemoglobinice fiind neutrale, pe când altele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
urmare a intervenției unor evenimente mutaționale care au afectat diferitele gene individuale ale familiei multigenice ale globinelor. Cele mai comune variante hemoglobinice au fost generate prin substituție de baze azotate la nivelul secvenței genice, care, în virtutea colinearității ADN-ARNm-proteine, au determinat substituții de aminoacizi în catenele polipeptidice ale globinelor. Polimorfismele moleculare ale hemoglobinelor umane sunt remarcabile la nivelul populației umane generale, unele variante hemoglobinice fiind neutrale, pe când altele au diferite efecte patologice (Antonarakis și colab., 1985) . Mutațiile în genele pentru globine umane
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
1985) . Mutațiile în genele pentru globine umane determină fie variante structurale ale hemoglobinelor, fie talasemii - condiții patologice asociate cu reducerea ratei de producere fie de catene globinice α, fie de catene globinice β (Weatherall, 2001). Se cunosc aproximativ 250 de substituții de un singur aminoacid, cauzate de înlocuirea unui singur nucleotid într-un codon al ADN, ceea ce a dus la schimbarea codonului care specifică un anumit aminoacid, cu un alt codon, care specifică un alt aminoacid. În tabelul 16.1 sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de înlocuirea unui singur nucleotid într-un codon al ADN, ceea ce a dus la schimbarea codonului care specifică un anumit aminoacid, cu un alt codon, care specifică un alt aminoacid. În tabelul 16.1 sunt redate unele dintre mutațiile de substituție din ADN, transcrise în ARNm și cu consecințele lor asupra secvenței de aminoacizi din catenele globinice. De precizat că în poziția 67 a catenei Hbβ se află aminoacidul valina. Pentru ca în ARNm, U să fie înlocuit cu A, trebuie ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
au indus modificarea funcției hemoglobinei și au determinat o anumită boală - o hemoglobinopatie. Dar, majoritatea mutațiilor hemoglobinice, indiferent dacă au modificat sau nu încărcătura electrică și mobilitatea electroforetică, nu modifică funcția hemoglobinei, fiind compatibile cu o sănătate cvasinormală a purtătorilor. Substituțiile de aminoacizi ce au loc spre capetele catenelor hemoglobinice (domeniile 1 și 3) determină mai puține perturbații ale funcției acestora decât cele în care are loc înlocuirea unor aminoacizi în interiorul catenei, la nivelul sau în imediata vecinătate a „buzunarului” hemului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
determină mai puține perturbații ale funcției acestora decât cele în care are loc înlocuirea unor aminoacizi în interiorul catenei, la nivelul sau în imediata vecinătate a „buzunarului” hemului (domeniul 2), locul de inserție a grupului neproteinic al hemului în catena globinică. Substituțiile care modifică configurația helicală normală a catenei polipeptidice determină frecvent instabilitatea hemoglobinei. Substituțiile de aminoacizi care influențează interacțiunle subunităților sunt frecvent asociate cu anomalii ale afinității pentru oxigen. Majoritatea variantelor hemoglobinice sunt rare. Unele, precum HbS, HbC și HbE au
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
înlocuirea unor aminoacizi în interiorul catenei, la nivelul sau în imediata vecinătate a „buzunarului” hemului (domeniul 2), locul de inserție a grupului neproteinic al hemului în catena globinică. Substituțiile care modifică configurația helicală normală a catenei polipeptidice determină frecvent instabilitatea hemoglobinei. Substituțiile de aminoacizi care influențează interacțiunle subunităților sunt frecvent asociate cu anomalii ale afinității pentru oxigen. Majoritatea variantelor hemoglobinice sunt rare. Unele, precum HbS, HbC și HbE au atins valori mai înalte, polimorfice, în frecvența genelor codificatoare în populația umană. Este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
pentru specificarea unuia și aceluiași aminoacid (codoni sinonimi), dar se sintetizează același tip de hemoglobină și nu se manifestă efecte clinice evidente. În virtutea principiului colinearității (corespondența dintre secvența de nucleotide din acizii nucleici și secvența de aminoacizi din catenele polipeptidice), substituțiile de nucleotide din genele pentru globine au dat substituții de aminoacizi, la nivelul catenelor globinice. Unele dintre mutațiile de substituție în gena pentru catena α și în gena pentru catena β sunt prezentate în tabelul 16.2, și asemenea substituții
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
se sintetizează același tip de hemoglobină și nu se manifestă efecte clinice evidente. În virtutea principiului colinearității (corespondența dintre secvența de nucleotide din acizii nucleici și secvența de aminoacizi din catenele polipeptidice), substituțiile de nucleotide din genele pentru globine au dat substituții de aminoacizi, la nivelul catenelor globinice. Unele dintre mutațiile de substituție în gena pentru catena α și în gena pentru catena β sunt prezentate în tabelul 16.2, și asemenea substituții generează diferite variante hemoglobinice. Din analiza tabelului rezultă că
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
clinice evidente. În virtutea principiului colinearității (corespondența dintre secvența de nucleotide din acizii nucleici și secvența de aminoacizi din catenele polipeptidice), substituțiile de nucleotide din genele pentru globine au dat substituții de aminoacizi, la nivelul catenelor globinice. Unele dintre mutațiile de substituție în gena pentru catena α și în gena pentru catena β sunt prezentate în tabelul 16.2, și asemenea substituții generează diferite variante hemoglobinice. Din analiza tabelului rezultă că poziția 6 a genei pentru catena β suferă mutație în două
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
substituțiile de nucleotide din genele pentru globine au dat substituții de aminoacizi, la nivelul catenelor globinice. Unele dintre mutațiile de substituție în gena pentru catena α și în gena pentru catena β sunt prezentate în tabelul 16.2, și asemenea substituții generează diferite variante hemoglobinice. Din analiza tabelului rezultă că poziția 6 a genei pentru catena β suferă mutație în două cazuri (HbS și HbC). Identificarea și a altor hemoglobine modificate, ca urmare a mutației tot în această poziție, ar putea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Identificarea și a altor hemoglobine modificate, ca urmare a mutației tot în această poziție, ar putea oferi argumente pentru susținerea ipotezei potrivit căreia această poziție este o „pată fierbinte” mutațională a genei catenei β a globinei. De asemenea, apar șase substituții ale glutaminei, cel mai frecvent cu lizina, de unde se poate deduce că acest codon al glutaminei este predispus la mutații. Sunt numeroase hemoglobine anormale care apar prin mecanismul molecular al deleției. Acesta face ca din secvența obișnuită de aminoacizi a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
depistată frecvent (8%) în populația de negri din SUA. Bolnavii sufereau de anemie hemolitică și de episoade recurente de dureri abdominale și ale musculaturii scheletului, ceea ce se explică prin efectul pleiotropic al genei mutante HbS manifestat la nivel molecular prin substituția în β6 a acidului glutamic cu valina, la nivel celular, prin deformarea eritrocitelor: la presiuni reduse de oxigen acestea iau formă de seceră, iar în urma acroșării eritrocitelor falciforme are loc obturarea vaselor sangvine cu lumen redus, ceea ce face ca aprovizionarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
cele mai viguroase dovezi pentru susținerea ipotezei că genele dirijează sinteza de catene polipeptidice și pentru dovedirea fenomenului de colinearitate. În anul 1956, V.M. Ingram a descifrat secvența de aminoacizi a catenelor β-globinice din HbA și HbS și a descoperit substituția acidului glutamic din poziția a 6-a cu valina la capătul N-terminal al β-globinei în HbS. Acidul glutamic are o încărcătură electrică negativă, prezentând două grupări COOH, pe când valina este neutră, din punct de vedere al încărcăturii electrice. Studiul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
falciforme se află valina. Faptul că acidul glutamic are două grupări COOH, iar valina, numai una, face ca încărcătura negativă a celor doi aminoacizi să difere, ceea ce explică diferențele electroforetice dintre hemoglobina normală și hemoglobina din anemia falciformă. Spre deosebire de alte substituții de aminoacizi identificate în catenele globinice ale diferitelor variante hemoglobinice, substituția acidului glutamic din poziția 6 a catenei β, cu valina, caracteristică hemoglobinei HbS, influențează solubilitatea și cristalizarea acestei hemoglobine, în condiții de hipoxie. Pacienții cu anemie falciformă gravă moștenesc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
COOH, iar valina, numai una, face ca încărcătura negativă a celor doi aminoacizi să difere, ceea ce explică diferențele electroforetice dintre hemoglobina normală și hemoglobina din anemia falciformă. Spre deosebire de alte substituții de aminoacizi identificate în catenele globinice ale diferitelor variante hemoglobinice, substituția acidului glutamic din poziția 6 a catenei β, cu valina, caracteristică hemoglobinei HbS, influențează solubilitatea și cristalizarea acestei hemoglobine, în condiții de hipoxie. Pacienții cu anemie falciformă gravă moștenesc câte un exemplar al genei pentru catena β modificată (HbS) de la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
prin avantajul selectiv pe care alela mutantă l-a conferit purtătorilor ei, față de malarie. În SUA, condiția heterozigotă s-a perpetuat în populația de negrii, aduși ca sclavi din Africa, în urmă cu mai mult de două secole. Modificarea prin substituție sau deleție a secvenței de aminoacizi a catenelor globinice conduce la apariția unor catene globinice cu proprietăți alterate pentru funcția moleculei hemoglobinice, unele neutrale, altele deosebit de grave, chiar incompatibile cu viața,. Anemia cu celule falciforme este prezentă la homozigoții HbS
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
fără existența unei asemenea gene în structura genetică a populației, populația din zonele cu malarie endemică ar fi dispărut, aceste zone rămânând eventual depopulate. 16.1.5.2. Alte hemoglobinopatii umane și mecanismele lor genetice Mutațiile genelor globinice reprezentate prin substituții de baze azotate, deleții sau alte rearanjări ale secvenței de nucleotide determină fie o producție scăzută de hemoglobină, fie absența uneia dintre catene. Consecința este fie modificarea capacității de fixare și de transport al oxigenului, fie instabilitatea hemoglobinei care precipită
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
o producție scăzută de hemoglobină, fie absența uneia dintre catene. Consecința este fie modificarea capacității de fixare și de transport al oxigenului, fie instabilitatea hemoglobinei care precipită în eritrocite, fragilizându-le. Prin consecințele lor, cele mai importante se dovedesc a fi substituțiile care au loc la punctele de contact dintre monomeri (catenele globinice) sau dintre aceștia și molecula de hem, condiționând apariția unor anemii, unele letale, altele mai mult sau puțin severe. Variantele hemoglobinice la care este afectată nu numai structura dar
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
heterozigoții pentru diferite hemoglobine anormale vor fi afectați de diferite maladii ale sângelui, ceea ce înseamnă că mutația se manifestă într-o formă autozomal dominantă. S-au descris aproximativ 70 hemoglobine instabile, cele mai multe având modificată catena β. Multe hemoglobine instabile au substituții de aminoacizi sau deleții care modifică buzunarul hemic al catenei globinice. Manifestările clinice variază de la ușoară instabilitate, care nu este aparentă clinic, la instabilitate severă, care cauzează distrugerea eritrocitelor. Hemoglobinele instabile suferă hemoliză sub acțiunea sulfonamidelor. Instabilitatea hemoglobinelor este determinată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
dominant de ereditate și absența splenomegaliei, a leucocitozei și a trombocitozei, diferențiază eritrocitoza cauzată de o hemoglobină anormală de policitemia vera. S-au descris peste 20 de tipuri de hemoglobine cu afinitate crescută pentru oxigen, determinate în 11 cazuri de substituții de aminoacizi ce afectează contactul α1β1 al tetramerului. In cursul oxigenării are loc mișcarea subunităților globinei la punctul de contact intercatenar. Stabilizarea conformației oxi sau destabilizarea conformației deoxi de către evenimentul mutațional determină creșterea afinității pentru oxigen. Majoritatea tipurilor de hemoglobine
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
al tetramerului. In cursul oxigenării are loc mișcarea subunităților globinei la punctul de contact intercatenar. Stabilizarea conformației oxi sau destabilizarea conformației deoxi de către evenimentul mutațional determină creșterea afinității pentru oxigen. Majoritatea tipurilor de hemoglobine cu afinitate crescută în oxigen prezintă substituții în regiunea COOH terminală a catenei β sau la nivelul situsurilor de legare a difosfogliceratului (DPG) ale regiunilor care în mod normal sunt implicate în menținerea stabilității conformației deoxi. Au fost detectate doar trei hemoglobine cu afinitate redusă pentru oxigen
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
o ușoară anemie cronică, fapt care a și fost dovedit în cazul a două dintre cele trei hemoglobine anormale. Există și alte tipuri de hemoglobinopatii în care apar hemoglobine anormale ca urmare a unor mutații care marchează terminarea sintezei, prin substituția de baze azotate la nivelul ADN, ceea ce face ca în molecula de ARNm pentru globină, în locul unui codon codificator de aminoacizi (codon sens), să apară unul dintre cei trei codoni nonsens (UAA, UAG, UGA), care marchează sfârșitul mesajului genetic, fiind
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
sintezei catenei polipeptidice, cu scurtarea acesteia și sinteza unei hemoglobine care va fi nefuncțională. Primul codon al regiunii poststructurale a mesagerului fiecărei globine este un codon de terminare sau codon stop. Pentru catena α, se cunosc patru mutații reprezentate de substituția unui singur nucleotid care a realizat o situație opusă și anume transformarea unui codon nonsens (stop sau de terminare) într-un codon sens, codificator de aminoacid. Secvența identică de aminoacizi a hemoglobinelor rezultate în urma realizării mutației la nivelul codonului de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]